作为溴结构域抑制剂的吡啶基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其盐，含有此类化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

Pyridine Derivatives as Bromine Domain Inhibitors

The present invention relates to compounds of formula (I) and their salts, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use in treatment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为溴结构域抑制剂的吡啶基衍生物专利
本专利技术涉及为溴结构域抑制剂的吡啶基衍生物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物或组合物在治疗各种疾病或病况（例如急性或慢性自身免疫和/或炎性病况、病毒感染和癌症）中的用途。专利技术背景真核生物的基因组在细胞核内高度组织化。双链DNA的长链包裹在组蛋白的八聚体（最通常包含组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个拷贝）周围以形成核小体。然后通过核小体的聚集和折叠进一步压缩该基本单元，以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且该结构的紧密度在细胞周期期间变化，在细胞分裂过程中最紧密。染色质结构在调节基因转录中起关键作用，基因转录不能从高度凝聚的染色质中有效发生。染色质结构由对组蛋白（特别是组蛋白H3和H4）的一系列翻译后修饰控制，并且最常见于延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化。这些表观遗传标记由特定酶编写和擦除，所述酶将标记置于组蛋白尾部内的特定残基上，从而形成表观遗传密码，该密码然后由细胞解译以允许染色质结构的基因特异性调节和由此转录。组蛋白乙酰化最通常与基因转录的激活有关，因为该修饰通过改变静电学来放松DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除了这种物理变化，特定的蛋白质识别并结合组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基，以读取表观遗传密码。溴结构域是蛋白质中的小（~110个氨基酸）而独特的结构域，其通常但不仅仅在组蛋白的情况下与乙酰化赖氨酸残基结合。已知具有大约50种蛋白质的家族含有溴结构域，它们在细胞内具有一系列功能。含有溴结构域的蛋白质的BET家族包含4种蛋白质（BRD2、BRD3、BRD4和BRDT），它们含有能够与紧密接近的两个乙酰化赖氨酸残基结合的串联溴结构域，增加了相互作用的特异性。从每个BET蛋白的N-末端编号，串联溴结构域通常标记为结合域1（BD1）和结合域2（BD2）(Chungetal,JMed.Chem,.2011,54,3827-3838)。Chan等人报道BET溴结构域的抑制抑制了人单核细胞中以基因特异性方式对细胞因子-Jak-STAT信号传导的转录应答，这表明BET的抑制通过抑制细胞因子活性部分地减少了炎症(Chanetal.,Eur.J.Immunol.,2015,45:287-297)。Klein等人报道溴结构域蛋白抑制剂I-BET151抑制类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中炎症基因和基质降解酶的表达，这表明在类风湿性关节炎中靶向表观遗传阅读蛋白具有治疗潜力(Kleinetal.,Ann.Rheum.Dis.,2014,0:1-8)。Park-Min等人报道靶向通过与乙酰化组蛋白结合“读取”染色质状态的溴和外末端（BET）蛋白质的I-BET151强烈抑制破骨细胞生成(Park-Minetal.NatureCommunications,2014,5,5418)。PCT专利申请PCT/EP2016/070519、PCT/EP2016/072216和PCT/EP2016/073532各自描述了一系列作为溴结构域抑制剂的吡啶酮衍生物。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物或其盐其中：R1是-C1-3烷基或环丙基；R2是-C0-4烷基-杂环基、-CH2CH(OH)-杂环基或-(CH2)pO-杂环基，其中每个杂环基任选被一个、两个或三个可相同或不同的R5基团取代；R3是-H、-C1-4烷基、环丙基、氟、氯、-CH2F、-C0-3烷基OR10或C0-3烷基CN；R4是苯基或杂芳基，其中各自任选被一个、两个或三个可相同或不同的R6基团取代；各R5独立地是卤素、-C1-4烷基、C3-4环烷基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OCH2CH2OR8、-C0-3烷基OR8、-C0-3烷基NR11R12、-NHCH2CH2OR8、-NHCO2R8、氧代、-CO2R8、-C(O)R8或-C(O)NR11R12；各R6独立地是卤素、-C1-4烷基、-C0-3烷基OR7、氧代、-CO2R8、-C0-3烷基NR16R17、-C0-3烷基-CONR16R17、-CN、-SO2-C1-3烷基或-SO2NR16R17；R7是-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR16R17或-C2-3烷基OH；R8是–H或-C1-4烷基；R10是-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR14R15或-C2-3烷基OH；R11和R12各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R11和R12可与它们所连接的氮连接在一起以形成4至7-元杂环基，所述杂环基任选被一个或两个独立地选自任选被最多3个氟原子取代的-C1-3烷基、-C2-4烷基OH、-OH和F的取代基取代；R14和R15各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R14和R15可与它们所连接的氮连接在一起以形成4至7-元杂环基，所述杂环基任选被一个或两个独立地选自任选被最多3个氟原子取代的-C1-3烷基、-C2-4烷基OH、-OH和F的取代基取代；R16和R17各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R16和R17可与它们所连接的氮连接在一起以形成4至7-元杂环基，所述杂环基任选被一个或两个独立地选自任选被最多3个氟原子取代的-C1-3烷基、-C2-4烷基OH、-OH和F的取代基取代；且p是选自2、3或4的整数。已显示本专利技术化合物是溴结构域抑制剂，特别是BD2选择性的，并且可用于治疗各种疾病或病况，例如急性或慢性自身免疫和/或炎性病况，例如类风湿性关节炎和癌症。因此，本专利技术还涉及包含式（I）化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术还涉及使用式（I）化合物或其药学上可接受的盐、或包含式（I）化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗与溴结构域相关的疾病或病况的方法。本专利技术还涉及制备式（I）化合物的方法。专利技术详述式（I）化合物及其盐在本文中称为“本专利技术化合物”。“BD2”是指BET家族的蛋白质BRD2、BRD3、BRD4或BRDT的任何一个的结合域2。“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和烃链。例如，如本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。例如，术语“C0-3烷基”是指具有0（即，键）至3个碳原子的直链或支链烷基。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基可以形成链的一部分，例如，-C0-4烷基-杂环基是指具有与杂环基连接的0（即，键）至4个碳原子的直链或支链烷基链。“烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”是指饱和的烃单环或双环或饱和的螺接的双环烃环，其在环中具有指定数目的成员原子。例如，本文所用的术语“C3-7环烷基”是指具有3至7个成员原子的环烷基。C3-7环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和螺[3.3]庚烷。“对映体过量”（ee）是一种对映体相对于另一种对映体的过量，以百分比表示。在外消旋修饰中，由于两种对映体以相等的量存在，因此对映体过量为零（0％ee）。然而，如果富集一种对映体使其占产物的95％，那么对映体过量将是90％ee（富集的对映体的量95％减去另一种对映体的量5％）。“对映体富集的”是指其中对映体过量（ee）大于零的产物。例如，“对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.07 GB 1605912.3;2017.03.01 GB 1703273.11.式(I)化合物或其盐其中：R1是-C1-3烷基或环丙基；R2是-C0-4烷基-杂环基、-CH2CH(OH)-杂环基或-(CH2)pO-杂环基，其中每个杂环基任选被一个、两个或三个可相同或不同的R5基团取代；R3是-H、-C1-4烷基、环丙基、氟、氯、-CH2F、-C0-3烷基OR10或C0-3烷基CN；R4是苯基或杂芳基，其中各自任选被一个、两个或三个可相同或不同的R6基团取代；各R5独立地是卤素、-C1-4烷基、C3-4环烷基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OCH2CH2OR8、-C0-3烷基OR8、-C0-3烷基NR11R12、-NHCH2CH2OR8、-NHCO2R8、氧代、-CO2R8、-C(O)R8或-C(O)NR11R12；各R6独立地是卤素、-C1-4烷基、-C0-3烷基OR7、氧代、-CO2R8、-C0-3烷基NR16R17、-C0-3烷基-CONR16R17、-CN、-SO2-C1-3烷基或-SO2NR16R17；R7是-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR16R17或-C2-3烷基OH；R8是-H或-C1-4烷基；R10是-H、-C1-3烷基、-C2-3烷基NR14R15或-C2-3烷基OH；R11和R12各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R11和R12可与它们所连接的氮连接在一起以形成4至7-元杂环基，所述杂环基任选被一个或两个独立地选自任选被最多3个氟原子取代的-C1-3烷基、-C2-4烷基OH、-OH和F的取代基取代；R14和R15各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R14和R15可与它们所连接的氮连接在一起以形成4至7-元杂环基，所述杂环基任选被一个或两个独立地选自任选被最多3个氟原子取代的-C1-3烷基、-C2-4烷基OH、-OH和F的取代基取代；R16和R17各自独立地选自-H和-C1-3烷基；或R16和R17可与它们所连接的氮连接在一起以形成4至7-元杂环基，所述杂环基任选被一个或两个独立地选自任选被最多3个氟原子取代的-C1-3烷基、-C2-4烷基OH、-OH和F的取代基取代；且p是选自2、3或4的整数。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是甲基。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其盐，其中R2是-C0-4烷基-杂环基且所述杂环基任选被一个或两个可相同或不同的R5基团取代。4.根据权利要求3的化合物或其盐，其中所述杂环基选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、(1r,5s)-3-氧杂双环[3.1.0]己基和(1r,5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己基，其任选被一个或两个可相同或不同的R5基团取代。5.根据权利要求4的化合物或其盐，其中所述杂环基选自(1r,5s)-3-氧杂双环[3.1.0]己...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ阿特金森，EH德蒙，LA哈里森，E莱弗尼尔，AG普雷斯顿，JT西尔，ID沃尔，RJ沃森，JM伍尔文，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权第二有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB