ERK抑制剂及使用方法技术

本发明专利技术提供能够调节某些蛋白激酶如ERK(MAPK)的化学实体或化合物及其药物组合物。还提供了使用这类化合物或组合物的方法，以及使用这些组合物调节这些激酶中的一种或多种的活性的方法，尤其是用于治疗应用，例如治疗病症如癌症。

ERK inhibitor and its application

The present invention provides chemical entities or compounds capable of regulating certain protein kinases such as ERK (MAPK) and their pharmaceutical compositions. A method of using such compounds or compositions and a method of regulating one or more of these kinases by using these compositions are also provided, especially for therapeutic applications, such as the treatment of diseases such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
ERK抑制剂及使用方法本申请是2014年10月03日提交的专利技术名称为“ERK抑制剂及使用方法”的第201480054909.3号(国际申请号PCT/US2014/059197)中国专利申请的分案申请。交叉引用本申请要求2013年10月3日提交的序列号为61/886,552的美国临时申请和2014年8月1日提交的序列号为62/032,446的美国临时申请的权益，其中每个申请均通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
ERK激酶是介导参与肿瘤生长、进展和转移的细胞内信号转导途径的丝氨酸/苏氨酸激酶。ERK参与Ras/Raf/MEK/ERK途径，该途径通过中继来自配体结合的细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK)如ErbB(例如EGFR、HER-2等)、VEGF、PDGF和FGF受体酪氨酸激酶的细胞外信号，从而在调节细胞过程中起到中心作用。RTK的活化触发了一系列磷酸化事件，其开始于Ras的活化，随后是Raf的补充和活化。活化的Raf然后将MAP激酶激酶(MEK)1/2磷酸化，后者随之将ERK1/2磷酸化。MEK引起的ERK磷酸化，对于ERK1发生在Y204和T202处，对于ERK2发生在Y185和T183处(Ahn等人,MethodsinEnzymology2001,332,417-431)。磷酸化的ERK发生二聚化，易位至细胞核并在其中积累(Khokhlatchev等人,Cell1998,93,605-615)。在细胞核中，ERK参与几种重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体装配和易位，以及mRNA加工和翻译(Ahn等人,MolecularCell2000,6,1343-1354)。ERK2使众多调节蛋白质磷酸化，这些蛋白质包括蛋白激酶Rsk90和MAPKAPK2(Bjorbaek等人,1995,J.Biol.Chem.270,18848；Rouse等人,1994,Cell78,1027)，以及转录因子如ATF2、Elk-1、c-Fos和c-Myc(Raingeaud等人,1996,Mol.CellBiol.16,1247；Chen等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90,10952；Oliver等人,1995,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210,162)。总的来说，用生长因子处理细胞导致ERK1和ERK2的活化，这会导致增殖以及在一些情况下导致分化(Lewis等人,Adv.CancerRes.1998,74,49-139)。大量的研究已表明，在增殖性疾病如癌症中，遗传突变和/或Ras/Raf/MEK/ERK途径中的蛋白激酶的过表达会导致不受控制的细胞增殖和肿瘤的形成。例如，一些癌症包含突变，这些突变将导致由于连续产生生长因子使得该途径连续激活。另一些突变可导致活化的GTP结合的Ras复合物的失活缺陷，再次导致MAP激酶途径的激活。突变的、致癌形式的Ras在50％的结肠癌和>90％的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中发现(Kohl等人,Science1993,260,1834-1837)。最近，bRaf突变已经不止在恶性黑素瘤(60％)、甲状腺癌(大于40％)和结直肠癌中被发现。这些bRaf的突变导致了组成性活性的Ras/Raf/MEK/ERK激酶级联。对原发性肿瘤样品和细胞系的研究也已表明在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌中存在Ras/Raf/MEK/ERK激酶途径的组成性或过度激活(Hoshino,R.等人,Oncogene1999,18,813-822)。此外，ERK2已经显示在乳腺癌细胞的负生长控制中发挥作用(Frey和Mulder,1997,CancerRes.57,628)，人乳腺癌中ERK2的超表达也已有报道(Sivaraman等人,1997,JClin.Invest.99,1478)。活化的ERK2也涉及到内皮素刺激的气道平滑肌细胞的增殖，提示此激酶在哮喘中起作用(Whelchel等人,1997,Am.J.Respir.CellMol.Biol.16,589)。鉴于在Raf/Ras/MEK/ERK途径中的众多上游(例如RAS、Raf)和下游(例如ATF2、c-Fos、c-Myc)信号蛋白已涉及包括但不限于癌症的众多病症，因此ERK已成为药物开发的主要目标。
技术实现思路
因此，对于ERK抑制剂、包含这样的ERK抑制剂的药物组合物，和这类ERK抑制剂在多种疾病的治疗和/或诊断中的用途存在相当大的需求。本专利技术解决了这一需求，并且还提供相关的优点。在一个方面，本专利技术提供式I的化合物：或其药学上可接受的盐或前药；其中：为X1为C＝O、C＝S、SO、SO2或PO2-；Y为CR5；X2为NR1或CR1R1’且X3为键、CR3R3’或C＝O；或者X2-X3为R1C＝CR3或R1C＝N或N＝CR3或NR12-CR11＝CR3；X4为N、CR4、C＝O；X5为N或C；X6为N或C；X7为O、N、NR72或CR71；X8为O、N、NR82或CR81；X9为O、N、NR22或CR21；X10为O、N、NR92或CR91；R1为–C1-10烷基、–C2-10烯基、–C2-10炔基、–C1-10杂烷基、–C3-10芳基、–C1-10杂芳基、–C3-10环烷基、–C1-10杂环基、–C1-10烷基-C3-10芳基、–C1-10烷基-C1-10杂芳基、–C1-10烷基-C3-10环烷基、–C1-10烷基-C1-10杂环基、–C2-10烯基-C3-10芳基、–C2-10烯基-C1-10杂芳基、–C2-10烯基-C3-10环烷基、–C2-10烯基-C1-10杂环基、–C2-10炔基-C3-10芳基、–C2-10炔基-C1-10杂芳基、–C2-10炔基-C3-10环烷基、–C2-10炔基-C1-10杂环基、–C1-10杂烷基-C3-10芳基、–C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、–C1-10杂烷基-C3-10环烷基、–C1-10杂烷基-C1-10杂环基、–C1-10烷氧基-C3-10芳基、–C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、–C1-10烷氧基-C3-10环烷基、–C1-10烷氧基-C1-10杂环基、–C3-10芳基-C1-10烷基、–C3-10芳基-C2-10烯基、–C3-10芳基-C2-10炔基、–C3-10芳基-C3-10杂芳基、–C3-10芳基-C3-10环烷基、–C3-10芳基-C1-10杂环基、–C1-10杂芳基-C1-10烷基、–C1-10杂芳基-C2-10烯基、–C1-10杂芳基-C2-10炔基、–C3-10杂芳基-C3-10芳基、–C1-10杂芳基-C3-10环烷基、–C1-10杂芳基-C1-10杂环基、–C3-10环烷基-C1-10烷基、–C3-10环烷基-C2-10烯基、–C3-10环烷基-C2-10炔基、–C3-10环烷基-C3-10芳基、–C3-10环烷基-C1-10杂芳基、–C3-10环烷基-C1-10杂环基、–C1-10杂环基-C1-10烷基、–C1-10杂环基-C2-10烯基、–C1-10杂环基-C2-10炔基、–C1-10杂环基-C3-10芳基、–C1-10杂环基-C1-10杂芳基或–C1-10杂环基-C3-10环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：

【技术特征摘要】
2013.10.03 US 61/886,552;2014.08.01 US 62/032,4461.式I的化合物：或其药学上可接受的盐或前药；其中：为X1为C＝O、C＝S、SO、SO2或PO2-；Y为CR5；W为N或C；X2为NR1或CR1R1’且X3为键、CR3R3’或C＝O；或者X2-X3为R11C＝CR3或R11C＝N或N＝CR3或NR12-CR11＝CR3；X4为N、CR4、C＝O；X5为N或C；X6为N或C；X7为O、N、NR72或CR71；X8为O、N、NR82或CR81；X9为O、N、NR22或CR21；X10为O、N、NR92或CR91；R1为–C1-10烷基、–C2-10烯基、–C2-10炔基、–C1-10杂烷基、–C3-10芳基、–C1-10杂芳基、–C3-10环烷基、–C1-10杂环基、–C1-10烷基-C3-10芳基、–C1-10烷基-C1-10杂芳基、–C1-10烷基-C3-10环烷基、–C1-10烷基-C1-10杂环基、–C2-10烯基-C3-10芳基、–C2-10烯基-C1-10杂芳基、–C2-10烯基-C3-10环烷基、–C2-10烯基-C1-10杂环基、–C2-10炔基-C3-10芳基、–C2-10炔基-C1-10杂芳基、–C2-10炔基-C3-10环烷基、–C2-10炔基-C1-10杂环基、–C1-10烷氧基-C3-10芳基、–C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、–C1-10烷氧基-C3-10环烷基、–C1-10烷氧基-C1-10杂环基、–C1-10杂烷基-C3-10芳基、–C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、–C1-10杂烷基-C3-10环烷基、–C1-10杂烷基-C1-10杂环基、–C3-10芳基-C1-10烷基、–C3-10芳基-C2-10烯基、–C3-10芳基-C2-10炔基、–C3-10芳基-C3-10杂芳基、–C3-10芳基-C3-10环烷基、–C3-10芳基-C1-10杂环基、–C1-10杂芳基-C1-10烷基、–C1-10杂芳基-C2-10烯基、–C1-10杂芳基-C2-10炔基、–C3-10杂芳基-C3-10芳基、–C1-10杂芳基-C3-10环烷基、–C1-10杂芳基-C1-10杂环基、–C3-10环烷基-C1-10烷基、–C3-10环烷基-C2-10烯基、–C3-10环烷基-C2-10炔基、–C3-10环烷基-C3-10芳基、–C3-10环烷基-C1-10杂芳基、–C3-10环烷基-C1-10杂环基、–C1-10杂环基-C1-10烷基、–C1-10杂环基-C2-10烯基、–C1-10杂环基-C2-10炔基、–C1-10杂环基-C3-10芳基、–C1-10杂环基-C1-10杂芳基或–C1-10杂环基-C3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R10或R11取代基取代；R1’为氢、–C1-10烷基、–C2-10烯基、–C2-10炔基、–C1-10杂烷基、–C3-10芳基、–C1-10杂芳基、–C3-10环烷基、–C1-10杂环基、–C1-10烷基-C3-10芳基、–C1-10烷基-C1-10杂芳基、–C1-10烷基-C3-10环烷基、–C1-10烷基-C1-10杂环基、–C2-10烯基-C3-10芳基、–C2-10烯基-C1-10杂芳基、–C2-10烯基-C3-10环烷基、–C2-10烯基-C1-10杂环基、–C2-10炔基-C3-10芳基、–C2-10炔基-C1-10杂芳基、–C2-10炔基-C3-10环烷基、–C2-10炔基-C1-10杂环基、–C1-10烷氧基-C3-10芳基、–C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、–C1-10烷氧基-C3-10环烷基、–C1-10烷氧基-C1-10杂环基、–C1-10杂烷基-C3-10芳基、–C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、–C1-10杂烷基-C3-10环烷基、–C1-10杂烷基-C1-10杂环基、–C3-10芳基-C1-10烷基、–C3-10芳基-C2-10烯基、–C3-10芳基-C2-10炔基、–C3-10芳基-C3-10杂芳基、–C3-10芳基-C3-10环烷基、–C3-10芳基-C1-10杂环基、–C1-10杂芳基-C1-10烷基、–C1-10杂芳基-C2-10烯基、–C1-10杂芳基-C2-10炔基、–C3-10杂芳基-C3-10芳基、–C1-10杂芳基-C3-10环烷基、–C1-10杂芳基-C1-10杂环基、–C3-10环烷基-C1-10烷基、–C3-10环烷基-C2-10烯基、–C3-10环烷基-C2-10炔基、–C3-10环烷基-C3-10芳基、–C3-10环烷基-C1-10杂芳基、–C3-10环烷基-C1-10杂环基、–C1-10杂环基-C1-10烷基、–C1-10杂环基-C2-10烯基、–C1-10杂环基-C2-10炔基、–C1-10杂环基-C3-10芳基、–C1-10杂环基-C1-10杂芳基或–C1-10杂环基-C3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R10或R11取代基取代；R21为氢、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、–CO2R31、-C(＝O)NR31、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR32R33、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)SR31、-P(O)OR31OR32、-SC(＝O)NR31R32、–L–C1-10烷基、–L–C2-10烯基、–L–C2-10炔基、–L–C1-10杂烷基、–L–C3-10芳基、–L–C1-10杂芳基、–L–C3-10环烷基、–L–C1-10杂环基、–L–C1-10烷基-C3-10芳基、–L–C1-10烷基-C1-10杂芳基、–L–C1-10烷基-C3-10环烷基、–L–C1-10烷基-C1-10杂环基、–L–C2-10烯基-C3-10芳基、–L–C2-10烯基-C1-10杂芳基、–L–C2-10烯基-C3-10环烷基、–L–C2-10烯基-C1-10杂环基、–L–C2-10炔基-C3-10芳基、–L–C2-10炔基-C1-10杂芳基、–L–C2-10炔基-C3-10环烷基、–L–C2-10炔基-C1-10杂环基、–L–C1-10烷氧基-C3-10芳基、–L–C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、–L–C1-10烷氧基-C3-10环烷基、–L–C1-10烷氧基-C1-10杂环基、–L–C1-10杂烷基-C3-10芳基、–L–C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、–L–C1-10杂烷基-C3-10环烷基、–L–C1-10杂烷基-C1-10杂环基、–L–C3-10芳基-C1-10烷基、–L–C3-10芳基-C2-10烯基、–L–C3-10芳基-C2-10炔基、–L–C3-10芳基-C1-10杂芳基、–L–C3-10芳基-C3-10环烷基、–L–C3-10芳基-C1-10杂环基、–L–C1-10杂芳基-C1-10烷基、–L–C1-10杂芳基-C2-10烯基、–L–C1-10杂芳基-C2-10炔基、–L–C1-10杂芳基-C3-10芳基、–L–C1-10杂芳基-C3-10环烷基、–L–C1-10杂芳基-C1-10杂环基、–L–C3-10环烷基-C1-10烷基、–L–C3-10环烷基-C2-10烯基、–L–C3-10环烷基-C2-10炔基、–L–C3-10环烷基-C3-10芳基、–L–C3-10环烷基-C1-10杂芳基、–L–C3-10环烷基-C1-10杂环基、–L–C1-10杂环基-C1-10烷基、–L–C1-10杂环基-C2-10烯基、–L–C1-10杂环基-C2-10炔基、–L–C1-10杂环基-C3-10芳基、–L–C1-10杂环基-C1-10杂芳基或–L–C1-10杂环基-C3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R12取代基取代；R22为氢、-OH、-CF3、-C(O)R31、–CO2R31、-C(＝O)NR31、-S(O)0-2R31、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、–L–C1-10烷基、–L–C2-10烯基、–L–C2-10炔基、–L–C1-10杂烷基、–L–C3-10芳基、–L–C1-10杂芳基、–L–C3-10环烷基、–L–C1-10杂环基、–L–C1-10烷基-C3-10芳基、–L–C1-10烷基-C1-10杂芳基、–L–C1-10烷基-C3-10环烷基、–L–C1-10烷基-C1-10杂环基、–L–C2-10烯基-C3-10芳基、–L–C2-10烯基-C1-10杂芳基、–L–C2-10烯基-C3-10环烷基、–L–C2-10烯基-C1-10杂环基、–L–C2-10炔基-C3-10芳基、–L–C2-10炔基-C1-10杂芳基、–L–C2-10炔基-C3-10环烷基、–L–C2-10炔基-C1-10杂环基、–L–C1-10烷氧基-C3-10芳基、–L–C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、–L–C1-10烷氧基-C3-10环烷基、–L–C1-10烷氧基-C1-10杂环基、–L–C1-10杂烷基-C3-10芳基、–L–C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、–L–C1-10杂烷基-C3-10环烷基、–L–C1-10杂烷基-C1-10杂环基、–L–C3-10芳基-C1-10烷基、–L–C3-10芳基-C2-10烯基、–L–C3-10芳基-C2-10炔基、–L–C3-10芳基-C1-10杂芳基、–L–C3-10芳基-C3-10环烷基、–L–C3-10芳基-C1-10杂环基、–L–C1-10杂芳基-C1-10烷基、–L–C1-10杂芳基-C2-10烯基、–L–C1-10杂芳基-C2-10炔基、–L–C1-10杂芳基-C3-10芳基、–L–C1-10杂芳基-C3-10环烷基、–L–C1-10杂芳基-C1-10杂环基、–L–C3-10环烷基-C1-10烷基、–L–C3-10环烷基-C2-10烯基、–L–C3-10环烷基-C2-10炔基、–L–C3-10环烷基-C3-10芳基、–L–C3-10环烷基-C1-10杂芳基、–L–C3-10环烷基-C1-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李连生，吴涛，冯军，任平达，刘异，
申请(专利权)人：库拉肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US