一种托法替尼化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托法替尼化合物的制备方法，采用4‑甲基哌啶‑3‑酮盐酸盐(II)在碱及溶剂存在条件下，与氯化苄反应制得化合物III，酸催化制得化合物V，再进行不对称催化氢化、脱保护、缩合等反应最终获得终产品托法替尼(I)，该制备方法工艺路线短，反应条件温和，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替尼化合物的制备方法
本专利技术一种托法替尼化合物的制备方法，属于药物制备

技术介绍
托法替尼(tofacitinib)，化学名为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈，是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。2012年11月经美国FDA批准上市，托法替尼枸橼酸盐(商品名：Xeljanz)获美国食品药品管理局“突破性疗法”认定，批准上市用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎的成人患者，是一种新型口服JAK抑制剂。有研究表明托法替尼同时对溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应，化学结构式如式(I)所示：目前，文献报道的托法替尼的合成路线有以下几种：1)专利CN103819474A报道的合成路线如下：此路线以溴苄为原料，与吡啶反应形成吡啶鎓盐，经过硼氢化钠氢化还原，硼氢化钠与混合溶液作用下选择性氧化，mitsunobu烷基化反应，催化氢化脱苄基、酰化得托法替尼，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托法替尼化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、起始原料4‑甲基哌啶‑3‑酮盐酸盐(II)在碱性条件下，与氯化苄反应制得化合物III；b、化合物III与N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺(IV)在催化剂作用下制得化合物V；c、化合物V在金属催化剂与配体作用下进行不对称催化氢化反应制得化合物VI；d、化合物VI在催化剂、酸及氢气作用下脱保护制得化合物VII；e、化合物VII与氰基乙酸在缩合剂及溶剂作用下制得托法替尼(I)；其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种托法替尼化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、起始原料4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐(II)在碱性条件下，与氯化苄反应制得化合物III；b、化合物III与N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(IV)在催化剂作用下制得化合物V；c、化合物V在金属催化剂与配体作用下进行不对称催化氢化反应制得化合物VI；d、化合物VI在催化剂、酸及氢气作用下脱保护制得化合物VII；e、化合物VII与氰基乙酸在缩合剂及溶剂作用下制得托法替尼(I)；其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，化合物II、碱、氯化苄的摩尔比为1:1.5～3:1～1.5，反应溶剂为水或甲苯的一种或两种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的催化剂为HClO4-SiO2。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的化合物I...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯俊凯，张晗，黄青艳，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37