本发明专利技术公开了一种三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、药物组合物和用途。具体地，本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3和R4的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明专利技术所述化合物或其盐可通过调节某些突变形式的表皮生长因子受体而用于治疗或预防疾病或病症。本发明专利技术还公开了包含所述化合物或其盐的药物组合物，以及使用所述化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR所介导的多种疾病的方法，包括非小细胞肺癌。
A triazine compound and its pharmaceutically acceptable salt
The invention discloses a triazine derivative, pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical composition and use thereof. Specifically, the present invention discloses compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, in which the definitions of R1, R2, R3 and R4 are as described in the specification and claims. The compounds or salts of the present invention can be used to treat or prevent diseases or diseases by regulating some mutant forms of epidermal growth factor receptors. The invention also discloses pharmaceutical compositions containing the compounds or salts, and methods for treating various diseases mediated by various forms of EGFR, including non-small cell lung cancer, using the compounds and salts.
【技术实现步骤摘要】
一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
本专利技术涉及一种治疗癌症的三嗪化合物及其药学上可接受的盐，尤其涉及一种治疗小细胞肺癌的化合物及其药学上可接受的盐。
技术介绍
在抗癌药物领域中，对于新的具有更好的活性/选择性的抗癌化合物一直存在需求。已知EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中某些酪氨酸残基的磷酸化，并且激活参与细胞增殖和生存的多种细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调可导致细胞增殖、侵入、转移和血管生成，并且已在肺癌、头颈部癌和乳腺癌等癌症中有报道。因此，作为抗癌药物开发的靶点，靶向于EGFR或erbB2的许多药物目前在临床上已得到应用。例如，在新英格兰医学杂志(NewEnglandJournalofmedicine)，2008年第358期，1160-1174页以及生物化学和生物物理研究通讯(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications)，2004年第319卷，1-11页中给出了对erbB受体信号传导及其参与肿瘤发生的综述。但是，在实际的癌症治疗中存在EGFR激活突变(例如L858R和delE746_A750)，例如，参见科学(Science)，2004年第304期，1497-500页和新英格兰医学杂志，2004年第350期，2129-39页。这些最普遍的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、同时对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变。由于这种突变导致对靶向于EGFR的现有药物的抗性，本领域中仍然需要能抑制包括看门基因突变的EGFR的新化合物。所述的新化合物应当相对于激活突变体形式的EGFR(例如L858REGFR突变体、或者delE746_A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790MEGFR突变体)而言，具有对野生型EGFR的有利活性和/或选择性。换言之，本领域需要对某些激活或抗性突变体形式的EGFR显示较高的抑制、同时对野生型EGFR显示相对较低的抑制的化合物，从而不仅能够发挥抗癌效力，而且能够降低与抑制野生型EGFR相关的不良反应和毒理学(例如皮疹和/或腹泻)。为了解决这一问题，专利技术人经过研究后，令人惊讶地发现了一类苯胺基-三嗪化合物，其对于EGFR的突变体形式具有较高的抑制效力，同时又具有对野生型EGFR相对较低的抑制。此外，这些化合物具有较好的药理学效果、可接受的毒理学作用以及有利的药代动力学性质。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为-NR5R6，其中R5和R6各自独立地选自C1-C6烷基，其中所述烷基为未取代或被-NR7R8所取代；其中R2选自C2-C6烯基，所述烯基为未取代或被-NR7R8所取代；其中R7和R8在每次出现时各自独立地选自H或C1-C6烷基；其中R3选自取代或未取代的稠合二环基团，所述稠合二环为五元环和六元环稠合；其中R4选自C1-C6烷基。根据本专利技术的一个实施方式，其中所述化合物为如下式(II)所示：其中A1、A4、A9各自独立地选自N或C；A2、A3、A5、A6、A7、A8各自独立地选自N、NRa、CRa、CRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C6烷基和卤素，或者Ra、Rb和与它们所连接的同一个碳原子一起形成C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选取代有一个或多个卤素原子，所述卤素原子为氟、氯或溴，条件是环A和环B至少一个为不饱和环。根据本专利技术的一个实施方式，A2选自N、CH、CH2；A3选自N、CRa、NRa、CH、CRaRb；A5选自N或CH、CH2；A6选自N或CH、CH2、CF；A7选自N或CH、CH2、CF；A8选自N或CH、CH2、CF、CF2。根据本专利技术的一个实施方式，其中A1为N。根据本专利技术的一个实施方式，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9中有一个、两个或三个包含N原子。根据本专利技术的一个实施方式，其中所述R1选自：根据本专利技术的一个实施方式，其中所述R2选自：根据本专利技术的一个实施方式，其中所述R3选自：根据本专利技术的一个实施方式，其中所述化合物选自：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物2)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物3)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物4)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物5)N-(5-((4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物6)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物7)N-(5-((4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物8)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物9)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物10)N-(5-((4-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物11)N-(5-((4-(1H-吲唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物12)N-(5-((4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为-NR5R6，其中R5和R6各自独立地选自C1-C6烷基，其中所述烷基为未取代或被-NR7R8所取代；其中R2选自C2-C6烯基，所述烯基为未取代或被-NR7R8所取代；其中R7和R8在每次出现时各自独立地选自H或C1-C6烷基；其中R3选自取代或未取代的稠合二环基团，所述稠合二环为五元环和六元环稠合；其中R4选自C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为如下式(II)所示：其中，A1、A4、A9各自独立地选自N或C；A2、A3、A5、A6、A7、A8各自独立地选自N、NRa、CRa、CRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C6烷基和卤素，或者Ra、Rb和与它们所连接的同一个碳原子一起形成C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选取代有一个或...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐良亮，朱程刚，约翰·J·塔利，柯鹏，梁丽焕，
申请(专利权)人：深圳福沃药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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