The invention discloses a nitrogen-containing fused heterocyclic compound, its preparation method, intermediate, composition and application. The compound of the invention has high inhibitory activity on different subtypes of CDK at molecular level, good inhibitory activity on breast cancer cells at cellular level, significant inhibitory effect on tumor cells related to cyclin dependent kinase activity at animal level, and liver microsomes of human beings, mice, etc. It has good stability, no obvious inhibition of metabolic enzymes, good absorption properties in vivo, high bioavailability and good drug-making properties in rats and mice.
【技术实现步骤摘要】
含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用
本专利技术涉及含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用。
技术介绍
肿瘤是一类细胞周期性疾病(CellCycleDisease,CCD),调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前,已发现的与细胞周期调控有关的分子很多,其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位,是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶,作为细胞内重要的信号转导分子,和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物,参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用,在肿瘤细胞中,G1期周期素和CDK失常是最频繁的,可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达,引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失,随之而来的是CDK活性的失控。细胞周期检测点(cellcyclecheckpoint)是指控制细胞增殖周期中的限速位点,在DNA复制和有丝分裂前,负责确定DNA合成的完整性、监控DNA复制、DNA损伤修复和阻断细胞进入有丝分裂期,精确调节细胞周期的进行,以防止增殖周期中发生错误。细胞应答DNA损伤,使细胞周期检测点被激活,导致细胞周期阻断,以修复损伤的DNA,或者通过细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡。细胞周期阻断经常发生在G1/S或G2/M交界处,细胞周期检测点调控分子也是抗肿瘤药物的 ...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体;
【技术特征摘要】
2017.04.14 CN 20171024527891.一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体;其中,环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”;n为1;R1独立地为取代或未取代的C1~C20烷基、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f,R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、取代或未取代的C1~C20烷基、或、取代或未取代的C3~C20环烷基;所述的R1中,所述“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代,当存在多个取代基时,所述的取代基相同或不同:卤素、羟基、氰基、C1~C20烷基、或、-C(=O)R1c,其中,R1c为氢、或、取代或未取代的C1~C20烷基;R3为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1~C20烷基、或、-C(=O)R3a;R3a为取代或未取代的C1~C20烷基;所述的R3中,所述“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代,当存在多个取代基时,所述的取代基相同或不同:卤素、羟基、氰基、C1~C20烷基、或、-C(=O)R1c,其中,R1c为氢、或、取代或未取代的C1~C20烷基;R4为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的C2~C20烯基、取代或未取代的C2~C20炔基、取代或未取代的C1~C20烷基、或、-C(=O)R4a;R4a为取代或未取代的C1~C20烷基;所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”和“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代,当存在多个取代基时,所述的取代基相同或不同:卤素、羟基、氰基、C1~C20烷基、或、-C(=O)R1c,其中,R1c为氢、或、取代或未取代的C1~C20烷基;或者,R3、R4及它们之间的原子一起形成环B,所述的环B为被m个R2取代的下述基团:苯基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,5~7元的杂芳基”;m为2,R2独立地为C1~C20烷基、或、-C(=O)R5a;其中,R5a为取代或未取代的C1~C20烷基;在R1a、R1b、R1c、R1e、R1f、R3a、R4a和R5a中,所述“取代或未取代的C1~C20烷基、取代或未取代的C3~C20环烷基、取代或未取代的C1~C9杂环烷基、和、取代或未取代的C1~C12杂芳基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团取代,当存在多个取代基时,所述的取代基相同或不同:C1~C20烷基;Y为CH或N;R5为氢、取代或未取代的C1~C20烷基、取代或未取代的C3~C20环烷基、或、取代或未取代的C1~C9杂环烷基;所述的R5中,所述的“取代的C1~C20烷基”、“取代的C3~C12环烷基”和、“取代的C1~C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代,当存在多个取代基时,取代基相同或不同:羟基取代或未取代的C1~C6烷基、氰基、氰基甲基、或、-NR16aR16b;R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1~C20烷基;或者,R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1~C9杂环烷基;其中,所述的“C1~C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接;所述的“取代或未取代的C1~C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代,当存在多个取代基时,所述的取代基相同或不同:氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基;所述的R16a和R16b中,所述的“取代的C1~C20烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代,当存在多个取代基时,所述的取代基相同或不同:氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基。2.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体,其特征在于,当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”时,所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~2个,5或6元的杂芳基”;和/或,当所述的R1为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R1为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被卤素取代时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R1为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R1中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R1中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3~C20环烷基时,所述的C3~C20环烷基为C3~C6环烷基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3~C20环烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的环A为五元环时,所述的R1与所述的嘧啶环互为间位;和/或,当所述的环A为六元环时,所述的R1与所述的嘧啶环互为间位或对位;和/或,当所述的R3为卤素时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R3为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R3为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被卤素取代时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R3为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R3中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R3中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R3a为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R3a为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R4为卤素时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R4为取代或未取代的C2~C20烯基时,所述的C2~C20烯基为C2~C6烯基;和/或,当所述的R4为取代或未取代的C2~C20炔基时,所述的C2~C20炔基为C2~C6炔基;和/或,当所述的R4为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”或“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”为被卤素取代时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”或“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”或“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”为被-C(=O)R1c取代、且R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”或“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”为被-C(=O)R1c取代、且R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R4a为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R4a为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的环B为被m个R2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,5~7元的杂芳基”时,所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,5~7元的杂芳基”为吡啶基;和/或,当所述的R2为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R5a为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R5a为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R5为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R5为取代或未取代的C3~C20环烷基时,所述的C3~C20环烷基为C3~C6环烷基;和/或,当所述的R5为取代或未取代的C1~C9杂环烷基时,所述的C1~C9杂环烷基为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,3~6元的杂环烷基”;和/或,当所述的R5中,所述的“取代的C1~C20烷基”、“取代的C3~C12环烷基”或“取代的C1~C9杂环烷基”中的“取代”为被多个取代基取代时,所述的多个为2个、3个或4个;和/或,当所述的R5中,所述的“取代的C1~C20烷基”、“取代的C3~C12环烷基”或“取代的C1~C9杂环烷基”中的“取代”为被羟基取代或未取代的C1~C6烷基取代时,所述的C1~C6烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R16a或R16b为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C6烷基;和/或,当所述的R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1~C9杂环烷基时,所述的C1~C9杂环烷基为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,3~6元的杂环烷基”。3.如权利要求2所述的含氮稠杂环化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体,其特征在于,当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”时,所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”为噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基;和/或,当所述的R1为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R1为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R1中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R1中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3~C20环烷基时,所述的C3~C20环烷基为环丙基或环戊基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3~C20环烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R3为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R3为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R3中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R3中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R3a为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R3a为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R4为取代或未取代的C2~C20烯基时,所述的C2~C20烯基为C2~C4烯基;和/或,当所述的R4为取代或未取代的C2~C20炔基时,所述的C2~C20炔基为C2~C4炔基;和/或,当所述的R4为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”或“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”或“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”为被-C(=O)R1c取代、且R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R4中,所述“取代或未取代的C2~C20烯基”、“取代或未取代的C2~C20炔基”或“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“取代”为被-C(=O)R1c取代、且R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R4a为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R4a为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的环B为被m个R2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,5~7元的杂芳基”时,所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环为和/或,当所述的R2为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R5a为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R5a为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R5为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R5为取代或未取代的C3~C20环烷基时,所述的C3~C20环烷基为环丁基;和/或,当所述的R5为取代或未取代的C1~C9杂环烷基时,所述的C1~C9杂环烷基为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,3~4元的杂环烷基”或哌啶基;和/或,当所述的R5中,所述的“取代的C1~C20烷基”、“取代的C3~C12环烷基”或“取代的C1~C9杂环烷基”中的“取代”为被羟基取代或未取代的C1~C6烷基取代时,所述的C1~C6烷基为甲基或乙基;和/或,当所述的R16a或R16b为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为C1~C4烷基;和/或,当所述的R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1~C9杂环烷基时,所述的C1~C9杂环烷基为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~3个,3~4元的杂环烷基”。4.如权利要求3所述的含氮稠杂环化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体,其特征在于,当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”为噻唑基时,所述的噻唑基为噻唑-5-基;和/或,当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”为噁唑基时,所述的噁唑基为噁唑-5-基;和/或,当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”为咪唑基时,所述的咪唑基为咪唑-1-基或咪唑-5-基;和/或,当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5或6元的杂芳基”为吡唑基时,所述的吡唑基为吡唑-1-基或吡唑-4-基;和/或,当所述的R1为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为异丙基或叔丁基;和/或,当所述的R1为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为甲基;和/或,当所述的R1中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基;和/或,当所述的R1中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为甲基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为异丙基或叔丁基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为甲基;和/或,当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3~C20环烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为甲基;和/或,当所述的R3为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基或异丙基;和/或,当所述的R3为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为甲基;和/或,当所述的R3中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基;和/或,当所述的R3中的R1c为取代或未取代的C1~C20烷基、且其中的“取代”为被C1~C20烷基取代时,所述的C1~C20烷基为甲...
【专利技术属性】
技术研发人员:夏广新,王倩,葛辉,廖雪梅,翟雄,霍国永,萧文博,石辰,
申请(专利权)人:上海医药集团股份有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。