用作抗癌药物的杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供如下所示的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。这些化合物的药物组合物，其制备以及它们在治疗疾病和病症(包括癌症)中的用途也在本发明专利技术的范围内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗癌药物的杂环化合物专利技术的
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是蛋白质激酶参与的重要细胞过程,如细胞周期或转录调节。共有13CDKs激酶亚型，不同的CDK亚型负责静止细胞的细胞周期活化,以及细胞周期从G1到有丝分裂的进展。每个CDK激酶控制细胞周期的特定检查点。CDK激酶结合到细胞周期蛋白激活形成特定的复合体，从而被激活。在许多人类癌症中,CDK过度活跃或CDK抑制的蛋白质不起作用。因此,以CDK功能为靶标,防止癌细胞不受控制的扩散是合理的(NatureReviews,2009,9,153-166)。例如,CDK4是G1-S过渡期的关键调节器。在与细胞周期蛋白D的复合物中,CDK4可使Rb磷酸化，驱动被p16所抑制的细胞周期进程。p16-CDK4-周期蛋白D-Rb复合体在大多数癌症中是反常的,因此这是癌症治疗的一个引人注目的的靶标。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类将乙酰基从核心组蛋白末端的赖氨酸尾部NH2上去除的酶。目前已知有18种人组蛋白去乙酰化酶,基于其附属结构可被分为四类。I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8,并与酵母RPD3有同源性。HDAC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的化合物，或其在分子中任意可能的位点氘代的衍生物，其非对映异构体，和其对映异构体(如果存在的话)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.13 US 62/266,6341.一种如下式(I)所示的化合物，或其在分子中任意可能的位点氘代的衍生物，其非对映异构体，和其对映异构体(如果存在的话)：或其相应的药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物，其中：U为NR7、O或S；各个X、Y和Z各自独立地为N或CR8，且各个R8各自独立地为氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、OR5、SR5、NR5R6、CN、C(O)R5，或C(O)OR5；T为O；R2为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基；R3为氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基，杂芳基、CN、NO2、(CR9R10)mOR5、(CR9R10)mSR5、(CR9R10)mNR5R6、(CR9R10)mC(O)R5、(CR9R10)mC(O)OR5、(CR9R10)mC(O)NR5R6、(CR9R10)mOC(O)R5、(CR9R10)mOC(O)OR5、(CR9R10)mOC(O)NR5R6、(CR9R10)mNR7C(O)R5、(CR9R10)mNR7C(O)OR5、(CR9R10)mNR7C(O)NR5R6、(CR9R10)mS(O)R5，或(CR9R10)mS(O)2R5；m为0、1、2或3；R4为氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR5、NR5R6，或CN；各个R5和R6各自独立地为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基；或R5和R6与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至9-元环；R7为氢或C1-4烷基；各个R9和R10各自独立地为氢或C1-8烷基；或R9和R10与其相连的碳原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至9-元环；A为式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)：其中：表示式(II)、式(III)、式(IV)，或(V)与式(I)中的U相连的位点；W为芳基或杂芳基；当提及式(II)时，Het是4-至15-元单环或多环的杂环或环烷基(其中多环的杂环或环烷基包含桥环结构或螺环结构)，其各自独立地含有0-5个任选自下组的杂原子：N、O、S、S(O)或S(O)2；n为0、1、2或3；各个R1各自独立地为卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、OR5、SR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)R5、NR6C(O)R5、S(O)2R5，或(CH2)p-V-(CH2)qC(O)NH(OH)；条件是当n为1，R1为(CH2)p-V-(CH2)qC(O)NH(OH)；或当n为2或3，一个R1为(CH2)p-V-(CH2)qC(O)NH(OH)，且其余R1选自除(CH2)p-V-(CH2)qC(O)NH(OH)之外的组；或当n为0，式(II)选自：各个p和q各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9，或10；V为CH2、CH＝CH、C≡C、O、S、NR13、C(O)、OC(O)、C(O)O、OC(O)O、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CR14R15、V1CH2)tV2；R13为氢、C1-4烷基、C(O)R5，或S(O)2R5；R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、OR5、SR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)R5、NR6C(O)R5、S(O)2R5；或R14和R15与其相连的碳原子共同构成任选地具有0-3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至9-元环；V1和V2各自独立地为CH＝CH、C≡C、O、S、NR13、C(O)NH、NHC(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；t为0、1、2、3、4、5；前提条件是V、V1、V2、p、q和t符合能够形成化学上稳定的结构的条件；当提及式(III)时，B是含有1-5个各自独立地为N，O或S的杂原子的5-至15-元环；K、M、P和Q各自独立地为N或CR8；n和R1与式(II)中定义的相同；当提及式(IV)时，E为N或CR11，其中R11为氢、C1-4烷基，或OR5；J为O、S、NR12、CR9R10、C(O)、S(O)、或S(O)2；G为NR12、O、S、S(O)、S(O)2，或CR9R10；k为0、1、2或3；各个R1a各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基；或两个R1a与其相连的碳原子共同形成羰基(＝O)；R12为氢原子、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR...

【专利技术属性】
技术研发人员：张汉承，刘世峰，
申请(专利权)人：杭州英创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33