依鲁替尼中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种依鲁替尼中间体及其制备方法。本发明专利技术的依鲁替尼中间体，结构如式I所示，R的定义如说明书和权利要求书所示。本发明专利技术的依鲁替尼中间体可用于制备依鲁替尼关键中间体3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，包括步骤：式I化合物在活性亲核试剂作用下制备得到活性中间体式II化合物；式II化合物经环化制备得到式4化合物3‑氨基‑5‑(4‑苯氧基苯基)‑4‑氰基‑1H‑吡唑；式4化合物经关环得到依鲁替尼关键中间体。本发明专利技术的方法原料便宜易得，不需要使用危险品试剂，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。

Intermediate of erlotinib and its preparation method

The invention discloses an intermediate of erlotinib and a preparation method thereof. The structure of the ilutini intermediate of the present invention is shown in Formula I, and the definition of R is shown in the specification and the claim. The ilutini intermediate of the invention can be used to prepare the key intermediate of ilutini, 3 (4 phenoxyphenyl)1H pyrazolo [3,4 d] pyrimidine 4 amines, including steps: the active intermediate type II compound is prepared by the action of active nucleophilic reagent; the active intermediate type II I compound is obtained by cyclization of the compound II. Amino 5 (4 phenoxyphenyl)4 cyano 1H pyrazole; Formula 4 compounds were synthesized as key intermediates of ilutinil by ring closure. The raw material of the method is cheap and easy to obtain, does not need to use dangerous reagents, the reaction conditions are mild, the operation is simple, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
依鲁替尼中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼中间体及其制备方法。
技术介绍
依鲁替尼(Ibrutinib)化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下：依鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(下列式5结构所示，以下简称式5化合物)是合成依鲁替尼的关键中间体。WO2008039218报道的合成式5化合物的方法如路线1所示：以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化得到式5化合物。该路线本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依鲁替尼中间体，结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种依鲁替尼中间体，结构如式I所示：式中，R为取代或未取代的C1-C6的烷基磺酰基或取代或未取代的C6-C12的芳基磺酰基，所述的取代基选自卤素或C1-C3的烷基。2.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式3化合物2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈与羟基活化试剂RX反应得到式I化合物，式中，R的定义如权利要求1所述，X为卤素。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的羟基活化试剂为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在碱存在下进行，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-N,N-二甲氨基吡啶、吡啶，2,6-二甲氨基吡啶中的一种或其组合。5.一种式I化合物的用途，其特征在于，用于制备式4化合物3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑，包括以下步骤：i’)式I化合物与活性亲核活化剂NR1R2R3反应得到活性中间体式II化合物；ii’)式II化合物经环化反应得到式4化合物，各式中，R的定义如权利要求1所述；R1为H或C1-C3的烷基；R2为H或C1-C3的烷基；R3选自含有5-8个原子的饱和或不饱和的杂环，或R2与R3一起形成含有5-8个原子的饱和杂环。6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述式I化合物在有机溶剂中与活性亲核活化剂反应，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、吡啶或乙腈中的一种或其组合；和/或所述式I化合物在碱存在下与活性亲核活化剂反应，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-N,N-二甲氨基吡啶、吡啶或2,6-二甲基吡啶中的一种或其组合；和/或所述的活性亲核活化剂选自N-甲基吗啉、4-N,N-二甲氨基吡啶；和/或所述步骤ii’)中环化反应采用环化试剂，所述环化试剂为水合肼或盐酸肼或其组合。7.一种式I化合物的用途，其特征在于，用于制备式5化合物3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，包括以下步骤：i)式I化合物与活性亲核活化剂NR1R2R3反应得到活性中间体式II化合物；ii)式II化合物经环化反应得到式4化合物；iii)式4化合物与甲酰胺或醋酸甲脒经关环反应得到式5化合物，各式中，R的定义如权利要求1所述；R1为H或C1-C3的烷基；R2为H或C1-C3的烷基；R3选自含有5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡雪峰，孙猛，龚浙军，黄海，张朋浩，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31