自交联抗体制造技术

提供的是自交联中间位使能性抗体。还提供的是使用自交联中间位使能性抗体来改变细胞表面抗原的分布的方法，用于所述方法的组合物，和制造、使用、试验、和筛选其的方法，包括治疗和诊断方法以及用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】自交联抗体相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年1月8日递交的美国临时申请No.62/276,803、和2016年4月1日递交的美国临时申请No.62/317,342的权益。两个申请的全部内容通过引用并入本文。通过引用并入序列表本申请与电子格式的序列表一起提交。所述序列表作为2017年1月9日创建的标题为49JV_227262_WO_SEQ.txt的文件提供，其大小为601千字节。序列表的电子格式中的全部信息通过引用并入。
单克隆抗体(mAb)用于很多治疗、诊断、和研究应用。治疗和诊断领域包括癌症、抗病毒治疗、自身免疫和炎性疾病、过敏、心血管疾病、骨质疏松、和风湿病。
技术介绍
蛋白质工程和其他努力已经产生具有改善的效力和靶向(例如，双特异性mAb)，改善的定位、组织穿透、和血液清除(例如，单链Fab可变片段(scFv)、双抗体、微抗体(minibody)、和其他片段)，以及改变的免疫刺激性、安全性、毒性、和/或药物代谢动力学/药效学特性的mAb，例如含有经修饰的(例如通过突变或糖基化)Fc区的那些。已经重新设计mAb，从而允许小分子的位点特异性缀合来改善递送(例如，ThioMAB)，或从而不可逆地与它们的同源表位结合(例如，无限亲和力mAb)。还已开发mAb从而改善生物活性肽和其他生物制剂(例如CovX体)的循环和呈递。与各种试剂的缀合已允许靶向免疫疗法和诊断方法。已开发与抗生物素蛋白融合的异源多聚体scFv和scFv或mAb用于预靶向治疗并且改善肿瘤成像的检测极限。尽管mAb可以是有效的并且比小分子方法具有优点，但是现有的抗体和方法具有各种限制。这些可包括由脱靶(off-target)相互作用引起的不良副作用、和/或由于尤其是抗体-药物缀合物的长循环时间引起的附带损害。另外，尽管一些抗体能够有效地与细胞表面抗原上的表位结合，但它们可能需要由细胞内化从而产生期望或预期的结果。仅与同源抗原结合可能不足以引发治疗反应。增加细胞表面抗原的内化速率可以改善抗体或抗体疗法的效力。鉴于这些缺点，存在对以下的需要：改进的抗体和相关化合物，包括为新抗体和现有抗体二者提供改善的效力、协同作用、特异性、和安全性的那些，以及所述改进的抗体和相关化合物的方法和用途。本文提供的是抗体、化合物以及包括肽和其他分子的组合物，以及满足这类需要的相关方法。
技术实现思路
在一些实施方案中，提供的是一种重组中间位使能性抗体(recombinantmeditopeenabledantibody)或其抗原结合片段，其包含：包含重链可变(VH)区、重链恒定区(CH)的重链或其一部分，和包含轻链可变(VL)区的轻链，其中各链包含氨基末端，中间位结合位点(meditopebindingsite)，包含羧基末端、刚性α螺旋区段(segment)、第一柔性非结构化区段、和氨基末端的接头，其中所述接头的羧基末端与所述重链或所述轻链的氨基末端偶联，和环肽(cyclicpeptide)，其中所述环肽与所述接头的氨基末端偶联，并且其中所述环肽不与所述中间位结合位点结合。在一些实施方案中，所述接头的羧基末端和所述环肽相隔10-120埃(angstrom)之间、包括约10-100埃之间和约10-80埃之间的距离。在一些实施方案中，所述接头的刚性α螺旋区段包含接头的羧基末端。在一些实施方案中，所述接头的第一柔性非结构化区段包含接头的氨基末端。在一些实施方案中，所述轻链或重链的氨基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的羧基末端偶联，所述接头的第一柔性非结构化区段的羧基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的氨基末端偶联，所述环肽与所述接头的第一柔性非结构化区段的氨基末端偶联。在一些实施方案中，所述接头另外包含第二柔性非结构化区段。在一些实施方案中，所述接头的第二柔性非结构化区段包含所述接头的羧基末端。在一些实施方案中，所述轻链或重链的氨基末端与所述接头的第二柔性非结构化区段的羧基末端偶联，所述接头的刚性α螺旋区段的羧基末端与所述接头的第二柔性非结构化区段的氨基末端偶联，所述接头的第一柔性非结构化区段的羧基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的氨基末端偶联，所述环肽与所述接头的氨基末端偶联。在一些实施方案中，所述刚性α螺旋区段包含选自由SEQIDNOS:266-274组成的组的序列。在一些实施方案中，所述接头的第一柔性非结构化区段包含SEQIDNO:265。在一些实施方案中，所述接头的第二柔性非结构化区段包含SEQIDNO:265。在一些实施方案中，所述环肽能够与第二中间位使能性抗体的中间位结合位点结合。在一些实施方案中，所述环肽包含中间位。在一些实施方案中，所述中间位包含具有下式的肽：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(式V)其中：X1为Cys、Gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在(null)；X2为Gln或不存在；X3为Phe、Tyr、β,β’-二苯基-Ala、His、Asp、2-溴-L-苯丙氨酸、3-溴-L-苯丙氨酸、4-溴-L-苯丙氨酸、Asn、Gln、经修饰的Phe、水合性的含有羰基的残基、或含有硼酸的残基；X4为Asp或Asn；X5为Leu；β,β’-二苯基-Ala；Phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；X6为Ser或Cys；X7为Thr、Ser或Cys；X8为Arg、经修饰的Arg、或水合性的含有羰基的残基或者含有硼酸的残基；X9为Arg或Ala；X10为Leu；Gln；Glu；β,β’-二苯基-Ala；Phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；X11为Lys；和X12为Cys、Gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。在一些实施方案中，所述中间位包含选自由SEQIDNO:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、和207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的一些实施方案中，所述重链可变(VH)区包含选自由SEQIDNO:260-261组成的组的氨基酸序列，所述轻链可变(VL)区包含选自由SEQIDNO:258-259组成的组的氨基酸序列，所述刚性α螺旋区段包含选自由SEQIDNO:266-274组成的组的氨基酸序列，所述第一柔性非结构化区段包含SEQIDNO:265的氨基酸序列，所述环肽包含选自由SEQIDNO:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、或207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，其包含：包含重链可变(VH)区、重链恒定区(CH)的重链或其一部分，和包含轻链可变(VL)区的轻链，其中各链包含氨基末端；中间位结合位点；包含羧基末端、刚性α螺旋区段、第一柔性非结构化区段、和氨基末端的接头，其中所述接头的羧基末端与所述重链或所述轻链的氨基末端偶联；和环肽，其中所述环肽与所述接头的氨基末端偶联，并且其中所述环肽不与所述中间位结合位点结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,803;2016.04.01 US 62/317,3421.一种重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，其包含：包含重链可变(VH)区、重链恒定区(CH)的重链或其一部分，和包含轻链可变(VL)区的轻链，其中各链包含氨基末端；中间位结合位点；包含羧基末端、刚性α螺旋区段、第一柔性非结构化区段、和氨基末端的接头，其中所述接头的羧基末端与所述重链或所述轻链的氨基末端偶联；和环肽，其中所述环肽与所述接头的氨基末端偶联，并且其中所述环肽不与所述中间位结合位点结合。2.根据权利要求1所述的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，其中所述接头的羧基末端和所述环肽相隔10-120埃之间、包括约10-100埃和10-80埃的距离。3.根据权利要求1-2任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述接头的刚性α螺旋区段包含所述接头的羧基末端。4.根据权利要求1-3任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述接头的第一柔性非结构化区段包含所述接头的氨基末端。5.根据权利要求1-3任一项所述的重组中间位使能性抗体，其中所述轻链或重链的氨基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的羧基末端偶联；所述接头的第一柔性非结构化区段的羧基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的氨基末端偶联；和所述环肽与所述接头的第一柔性非结构化区段的氨基末端偶联。6.根据权利要求1-5任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述接头另外包含第二柔性非结构化区段。7.根据权利要求6任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述接头的第二柔性非结构化区段包含所述接头的羧基末端。8.根据权利要求6或7所述的重组中间位使能性抗体，其中所述轻链或重链的氨基末端与所述接头的第二柔性非结构化区段的羧基末端偶联；所述接头的刚性α螺旋区段的羧基末端与所述接头的第二柔性非结构化区段的氨基末端偶联；所述接头的第一柔性非结构化区段的羧基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的氨基末端偶联；和所述环肽与所述接头的氨基末端偶联。9.根据权利要求1-8任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述刚性α螺旋区段包含选自由SEQIDNOS:266-274组成的组的序列。10.根据权利要求1-9任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述接头的第一柔性非结构化区段包含SEQIDNO:265。11.根据权利要求6-10任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述接头的第二柔性非结构化区段包含SEQIDNO:265。12.根据权利要求1-11任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述环肽能够与第二中间位使能性抗体的中间位结合位点结合。13.根据权利要求1-12任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述环肽包含中间位。14.根据权利要求13中所述的中间位，所述中间位包含具有下式的肽：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(式V)其中：X1为Cys、Gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在；X2为Gln或不存在；X3为Phe、Tyr、β,β’-二苯基-Ala、His、Asp、2-溴-L-苯丙氨酸、3-溴-L-苯丙氨酸、4-溴-L-苯丙氨酸、Asn、Gln、经修饰的Phe、水合性的含有羰基的残基、或含有硼酸的残基；X4为Asp或Asn；X5为Leu；β,β’-二苯基-Ala；Phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；X6为Ser或Cys；X7为Thr、Ser或Cys；X8为Arg、经修饰的Arg、或水合性的含有羰基的残基或者含有硼酸的残基；X9为Arg或Ala；X10为Leu；Gln；Glu；β,β’-二苯基-Ala；Phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；X11为Lys；和X12为Cys、Gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。15.根据权利要求1中所述的中间位，所述中间位包含选自由SEQIDNO:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、和207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。16.根据权利要求1-15任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中：所述重链可变(VH)区包含选自由SEQIDNO:260-261组成的组的氨基酸序列；所述轻链可变(VL)区包含选自由SEQIDNO:258-259组成的组的氨基酸序列；所述刚性α螺旋区段包含选自由SEQIDNO:266-274组成的组的氨基酸序列；所述第一柔性非结构化区段包含SEQIDNO:265的氨基酸序列；和所述环肽包含选自由SEQIDNO:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、或207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。17.一种重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，其包含重链，所述重链包含SEQIDNO:255、256、277、278、279、280、或282的氨基酸序列。18.根据权利要求1-17任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与细胞表面抗原特异性结合。19.根据权利要求1-18任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与由细胞或其组织的疾病或病症表达的抗原特异性结合。20.根据权利要求19所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述疾病或病症为癌症。21.根据权利要求1-20任一项所述的中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与选自由以下组成的组的抗体或其抗原结合片段竞争抗原结合、或结合相同的表位：阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、喷替酸阿妥莫单抗、安那莫单抗、麻安莫单抗、阿西莫单抗、阿利珠单抗、巴利昔单抗、贝妥莫单抗、依妥莫单抗、贝利木单抗、贝纳利珠单抗、贝伐珠单抗、布妥昔单抗、卡那单抗、卡罗单抗、卡罗单抗喷地肽、卡妥索单抗、赛妥珠单抗、替坦司可利妥珠单抗、达克珠单抗、地诺单抗、依库利珠单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、伊瑞西珠单抗、厄马索单抗、法索单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗、林妥珠单抗、吉利妥昔单抗、戈利木单抗、异贝莫单抗、伊戈伏单抗、英夫利昔单抗、易普利单抗、拉贝珠单抗、美泊利单抗、莫罗单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、奥玛珠单抗、奥戈伏单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、沙妥莫单抗、硫索单抗、异贝莫单抗、替伊莫单抗、托珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、优特克单抗、维西珠单抗、伏妥昔单抗、扎芦木单抗、布罗达单抗、安芦珠单抗、巴匹珠单抗、达洛妥珠单抗、地默珠单抗、甘尼妥单抗、伊妥珠单抗、马夫利列单抗、莫妥莫单抗、利妥木单抗、西法木单抗、他尼珠单抗、曲洛青木单抗、曲美木单抗、和乌瑞鲁单抗；或所述中间位使能性抗体或片段与选自由以下组成的组的抗原特异性结合：CA-125、糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体、TNF-α、CD52、TAG-72、癌胚抗原(CEA)、白介素-6受体(IL-6R)、IL-2、白介素-2受体a-链(CD25)、CD22、B-细胞活化因子、白介素-5受体(CD125)、VEGF、VEGF-A、CD30、IL-1β、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CD3、EpCAM、EGF受体(EGFR)、MUC1、人白介素-2受体、Tac、RANK配体、C5或其他补体蛋白、CD11a、α-vβ-3整联蛋白、HER2、neu、CD15、CD20、干扰素γ、CD33、CA-IX、CTLA-4、IL-5、CD3ε、CAM、α-4-整联蛋白、IgE、IgEFc区、RSV抗原、呼吸道合胞体病毒(RSV)的F(或融合)蛋白、NCA-90(粒细胞抗原)、IL-6、GD2、GD3、IL-12、IL-23、IL-17、CTAA16.88、β-淀粉状蛋白、IGF-1受体(IGF-1R)、δ-样配体4(DLL4)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体的α亚基、肝细胞生长因子、IFN-α、神经生长因子、IL-13、CD326、CD19、PD-L1、CD47、和CD137。22.根据权利要求1-21任一项所述的中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与治疗剂或诊断剂偶联。23.根据权利要求1-22任一项所述的中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述环肽与治疗剂或诊断剂偶联。24.根据权利要求22或23所述的中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述治疗剂选自由化学治疗剂、治疗性抗体、毒素、放射性同位素、酶、螯合剂、硼化合物、光活性剂、染料、金属、金属合金、和纳米颗粒组成的组；或所述诊断剂为选自由荧光物质、发光物质、染料、和放射性同位素组成的组的成像剂。25.一种第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联方法，其中所述第二中间位使能性抗体为根据权利要求1-24任一项中所述的重组中间位使能性抗体，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与所述第二中间位使能性抗体的中间位接触，由此导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。26.一种改变细胞表面抗原的分布的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与所述细胞表面抗原结合；和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体改变所述细胞表面抗原的分布。27.一种增加细胞表面抗原或细胞表面受体的共定位的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与所述细胞表面抗原结合；和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体增加所述细胞表面抗原或受体的共定位。28.一种增加中间位使能性抗体的细胞内化的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与所述细胞表面抗原结合；和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体增加与所述细胞表面抗原结合的所述第一和第二中间位使能性抗体的细胞内化。29.一种增加细胞表面抗原的细胞内化的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与所述细胞表面抗原结合；和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体增加第一和第二细胞表面抗原的细胞内化。30.一种增加抗体疗法的效力的方法，其包括：给予有需要的受试者有效量的多个根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与细胞表面抗原结合；将包含所述细胞表面抗原的细胞与所述多个重组中间位使能性抗体或抗原结合片段的第一重组中间位使能性抗体或片段接触；将所述第一中间位使能性抗体或抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个重组中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联第一和第二抗体增加所述抗体疗法的效力。31.一种减少在受试者中实现期望的治疗效果所需要的抗体疗法的剂量的方法，其包括：给予有需要的受试者有效量的多个根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与细胞表面抗原结合；将包含所述细胞表面抗原的细胞与所述多个重组中间位使能性抗体或抗原结合片段的第一重组中间位使能性抗体或片段接触；将所述第一中间位使能性抗体或抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个重组中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致第一和第二抗体的交联，因此交联所述第一和第二抗体减少所述在受试者中实现期望的治疗效果所需要的抗体疗法的剂量。32.根据权利要求25-31任一项所述的方法，其中所述第一和第二中间位使能性抗体相同或不同。33.根据权利要求25-31任一项所述的方法，其中所述第一和第二中间位使能性抗体或抗原结合片段的至少之一与由细胞或其组织的疾病或病症表达的抗原特异性结合。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。35.根据权利要求26-34任一项所述的方法，其中所述细胞表面抗原为能够进行受体介导的胞吞作用的受体。36.根据权利要求26-35任一项所述的方法，其中所述细胞表面抗原包含多个细胞表面抗原。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述多个细胞表面抗原的第一细胞表面抗原与所述多个细胞表面抗原的第二细胞表面抗原不同，其中所述第一重组中间位使能性抗体与所述第一细胞表面抗原特异性结合，所述第二重组中间位使能性抗体与所述第二细胞表面抗原特异性结合。38.根据权利要求37所述的方法，其中第一细胞表面分子包含所述第一细胞表面抗原和所述第二细胞表面抗原。39.根据权利要求37所述的方法，其中第一细胞表面分子包含所述第一细胞表面抗原，第二细胞表面分子包含所述第二细胞表面抗原。40.根据权利要求25-39任一项所述的方法，其另外包括将所述第二中间位使能性抗体或片段的中间位结合位点与第三中间位使能性抗体或片段的中间位接触，其中所述第三中间位使能性抗体或片段为根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，由此导致所述第二和第三中间位使能性抗体的交联。41.一种抑制第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位接触，由此抑制所述第二中间位使能性抗体的中间位与所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点接触，导致抑制所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。42.一种减少第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位接触，由此降低所述第二中间位使能性抗体的中间位与所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点接触的能力，导致减少所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。43.一种干扰第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位接触，由此使所述第二中间位使能性抗体的中间位从所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点移开，导致干扰所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。44.一种逆转第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位接触，由此使所述第二中间位使能性抗体的中间位从所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点移开，导致逆转所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。45.一种治疗方法，其包括将有效量的根据权利要求1-24任一项中所述的重组中间位使能性抗体给予具有疾病或病症的受试者。46.根据权利要求45所述的治疗方法，其中所述疾病或病症为癌症。47.根据权利要求45或46所述的治疗方法，其另外包括将化学治疗剂给予受试者。48.一种根据权利要求1-24任一项所述的重组中间位使能性抗体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。49.一种根据权利要求1-24任一项所述的抗体药物缀合物和化学治疗剂的组合在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。50.根据权利要求48或49所述的用途，其中所述疾病或病症为癌症。51.一种降低中间位使能性自交联抗体对已给予所述抗体的受试者的效果的方法，所述方法包括将游离中间位给予所述受试者。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述游离中间位包含具有下式的肽：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(式V)其中：X1为Cys、Gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在；X2为Gln或不存在；X3为Phe、Tyr、β,β’-二苯基-Ala、His、Asp、2-溴-L-苯丙氨酸、3-溴-L-苯丙氨酸、4-溴-L-苯丙氨酸、Asn、Gln、经修饰的Phe、水合性的含有羰基的...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·杜米特鲁，伊丽莎白·M·加迪纳，罗伯特·P·麦肯锡，M·H·马托，
申请(专利权)人：梅迪托普生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US