一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术属于化合物合成技术领域，具体公开了一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用。手性芳杂胺类衍生物具有式（I）所示结构，其中，R1、R2独立选自氢或卤素；R3为烷氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，甲氧基、炔基、氰基，单卤素或双卤素取代的五元或六元杂环，稠杂环；X为氧或氮；Y为羰基或磺酰基。本发明专利技术合成的手性芳杂胺类衍生物具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。

A class of chiral aromatic amine derivatives and their synthetic methods and Applications

The invention belongs to the technical field of compound synthesis, and specifically discloses a class of chiral aromatic heteroamine derivatives, a synthesis method and application thereof. Chiral aromatic heteroamine derivatives have the structure shown in formula (I), in which R1 and R2 are independently selected from hydrogen or halogen; R3 is alkoxy, benzene ring, methoxy, alkynyl, cyanogen or dihalogen substituted benzene ring, five or six membered heterocycle, methoxy, alkynyl, cyanogen, monohalogen or dihalogen substituted five or six membered heterocycle, fused heterocycle. Ring; X is oxygen or nitrogen; Y is carbonyl or sulfonyl. The chiral aromatic heteroamine derivatives synthesized by the invention have the function of inhibiting the assembly of hepatitis B virus core protein, and can fundamentally inhibit the replication of hepatitis B virus, and have a wide application prospect in the treatment of hepatitis B virus diseases.

【技术实现步骤摘要】
一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及化合物合成
，具体地，涉及一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
人乙型肝炎病毒感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙肝感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。我国是乙肝大国，乙肝病毒携带者接近1.3亿人，约占总人口的9％。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝携带人口基数大，防治乙肝成为我国公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。目前被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂(干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α)和抗病毒治疗药物(拉米夫定、阿德福韦二匹夫酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定、NOV-205)，但是干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α有很多缺点，例如，耐受性差，皮下给药频繁(干扰素-α)，副作用多，费用高等等；而七个抗病毒治疗药物中除NOV-205是在俄罗斯上市的小分子非核苷抗病毒药物外，其它的六个都是作用于乙肝病毒的逆转录酶(RT)的核苷/核苷酸类似物，它们存在耐药性和副作用(如肾毒性和肌病)。而且，现在的抗病毒药物都不能针对HBV本身进行从头抗病毒，不能彻底的清除乙肝病毒。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术的上述不足，提供一类手性芳杂胺类衍生物。本专利技术的另一个目的是提供一类手性芳杂胺类衍生物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一类手性芳杂胺类衍生物的应用。为了实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：一类手性芳杂胺类化合物，包含一个手性碳SP3碳原子，其取代基包括取代芳香(杂)环，氧原子或氮原子(醚，酯)，氮原子(胺，酰胺)；手性芳杂胺类衍生物，具体式(I)所示结构：其中，R1、R2独立选自氢或卤素；R3为烷氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，甲氧基、炔基、氰基，单卤素或双卤素取代的五元或六元杂环，稠杂环；X为氧或氮；Y为羰基或磺酰基。优选地，所述R1、R2独立选自氢、氟、氯或溴。优选地，所述R3为叔丁氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，稠杂环。式(I)所述手性芳杂胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)将2-氨基噻唑溶于无水四氢呋喃中，再加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后经洗涤、萃取、分离提纯得化合物1b；(2)化合物1b在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却后加入正丁基锂，继续反应，然后加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，反应结束后加入淬灭剂，萃取、旋干、分离提纯得化合物1c；(3)将化合物1c溶于无水二氯甲烷，加入过量氯化亚砜回流反应，反应结束后抽干氯化亚砜得化合物1d；继续加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，在二氯甲烷中回流反应，反应结束后洗涤、萃取、旋干、分离得化合物1e；(4)将化合物1e溶于无水二氯甲烷中，加入过量三氟乙酸，反应过夜后抽干液，经洗涤、萃取、分离提纯得化合物1f；(5)将化合物1f、R3COOH，HOBt及EDCI溶于无水二氯甲烷中，室温下反应，反应结束后洗涤，萃取，旋干、分离得到式(I)中Y为羰基的化合物；(6)将化合物1f和R3SO2Cl，溶于无水二氯甲烷，再加入过量吡啶，室温下反应，反应结束后加入HCl中和吡啶，洗涤，萃取，旋干、分离得到式(I)中Y为磺酰基的化合物；化合物1b、1c、1d、1e、1f的结构式如下：另外，式(I)中Y为羰基的化合物还可以按照下列方法制备得到：(1)将2-氨基噻唑与R3COOH在HOBt和EDCI作用下进行缩合反应，反应结束后经萃取、干燥、分离提纯获得化合物2b；(2)将化合物2b在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却后加入正丁基锂，继续反应，然后加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，反应结束后加入淬灭剂，萃取、旋干、分离提纯得化合物2c；(3)将化合物2c溶于无水二氯甲烷中，加入氯化亚砜回流反应，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物2d，然后再加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，回流反应结束后，经洗涤、萃取、旋干、分离得化合物A；化合物2b、2c、2d的结构式如下：式(I)所述手性芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒核心蛋白组装药物中的应用。式(I)所述手性芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术提供了一类结构新颖的手性芳杂胺类衍生物，而且这些手性芳杂胺类衍生物具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，并且对细胞无毒副作用，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。附图说明图1为化合物1～13抑制HBV的c抗原的相互结合的实验结果。图2为化合物1～13抑制野生型HBV病毒复制实验结果。图3为化合物1～13对293t细胞毒性实验结果。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。一类手性芳杂胺类化合物的制备方法，基本合成路线如下：化合物1b:将2-氨基噻唑(2.5g,25mmol)溶于无水四氢呋喃中，再加入二碳酸二叔丁酯(8.2g,37.5mmol)于室温下搅拌反应12h，加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，硅胶柱层析分离提纯(环己烷/乙酸乙酯＝10:1),得到白色粉末(1b)4.5g,收率90％。化合物1c:取化合物1b(2.5g,12.5mmol)在氩气保护下加入无水四氢呋喃溶解，将该反应体系冷却至-78℃，在该温度下缓慢加入2.5M正丁基锂(20ml,50mmol)，继续反应1h，缓慢加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，在-78℃下反应3h，向反应体系中加入1MHCl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干，硅胶柱层析分离提纯(环己烷/丙酮＝4:1)，得到化合物1c。化合物1e：将化合物1c(1equiv.)溶于无水二氯甲烷，加入过量氯化亚砜于80℃回流12h，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物1d。继续加入取代萘酚或萘胺(1.2equiv.)和K2CO3(3equiv.)在二氯甲烷中80℃回流3h，反应结束后加入饱和氯化钠溶液洗涤，再加入二氯甲烷萃取，收有机层，旋干，进行硅胶柱层析分离(环己烷/丙酮＝4：1)得到淡黄色粉末。化合物1f：将化合物1e溶于无水二氯甲烷中，加入过量三氟乙酸，室温下反应过夜，反应结束后抽干液，加入饱和氯化钠洗涤，再加入乙酸乙酯萃取，收有机层，进行硅胶柱层析分离提纯(环己烷/丙酮＝2:1)得到淡黄色粉末。化合物A(即式(I)中Y为羰基的化合物)：取化合物1f(1equiv.)，R3COOH(1.2equiv.)，HOBt(1.2equiv.)及EDCI(1.2equiv.)溶于无水二氯甲烷中，室温下反应8h，反应结束后加入饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷萃取，收有机层，进行硅胶柱层析(环己烷/丙酮＝8:1～2:1)得到淡黄色粉末。化合物B(即式(I)中Y为磺酰基的化合物)：取化合物1f(1equiv.)和R3SO2Cl，加入无水二氯甲烷溶解，再加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类手性芳杂胺类衍生物，其特征在于，具体式（I）所示结构：

【技术特征摘要】
1.一类手性芳杂胺类衍生物，其特征在于，具体式（I）所示结构：式（I）；其中，R1、R2独立选自氢或卤素；R3为烷氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，甲氧基、炔基、氰基，单卤素或双卤素取代的五元或六元杂环，稠杂环；X为氧或氮；Y为羰基或磺酰基。2.根据权利要求1所述的手性芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R1、R2独立选自氢、氟、氯或溴。3.根据权利要求1所述的手性芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R3为叔丁氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，稠杂环。4.权利要求1所述手性芳杂胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将2-氨基噻唑溶于无水四氢呋喃中，再加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后经洗涤、萃取、分离提纯得化合物1b；(2)化合物1b在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却后加入正丁基锂，继续反应，然后加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，反应结束后加入淬灭剂，萃取、旋干、分离提纯得化合物1c；(3)将化合物1c溶于无水二氯甲烷，加入过量氯化亚砜回流反应，反应结束后抽干氯化亚砜得化合物1d；继续加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，在二氯甲烷中回流反应，反应结束后洗涤、萃取、旋干、分离得化合物1e；(4)将化合物1e溶于无水二氯甲烷中，加入过量三氟乙酸，反应过夜后抽干液，经洗涤、萃取、分离提纯得化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张辉，柏川，潘婷，吴丽阳，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44