改进的爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途制造技术

本公开内容涉及爱帕琳肽受体(APJ)的激动剂和这样的激动剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途相关申请的交叉引用本申请要求Runyon等人于2015年12月9日提交的题为“ImprovedApelinReceptor(APJ)AgonistsandUsesThereof”的美国临时申请62/265,168和Runyon等人于2015年12月9日提交的题为“DifluoroApelinReceptor(APJ)AgonistsandUsesThereof”的美国临时申请62/265,177的权益，这些临时申请据此通过引用以其整体并入。1.领域本公开内容总体上涉及爱帕琳肽受体(apelinreceptor)(APJ)的激动剂和这样的激动剂的用途的发现。2.背景2.1.引言：爱帕琳肽和爱帕琳肽受体(APJ)爱帕琳肽受体(APJ)在1993年作为孤儿G蛋白偶联受体(orphanG-proteincoupledreceptor)(GPCR)被克隆。人类APJ基因位于染色体11的长臂上并且编码377个氨基酸的G蛋白偶联受体。由于两个受体之间的序列相似性，用于APJ的基因被定名为血管紧张素受体样1(angiotensin-receptorlike1)(AGTRL1)。Carpene等人，JPhysiolBiochem.2007；63(4):359–373。然而，用于血管紧张素受体的已知的肽能配体(peptidergicligand)(包括血管紧张素)中没有一个激活APJ。APJ仍然是孤儿GPCR直到1998年，此时肽爱帕琳肽被识别为其内源性配体。Lee等人，JNeurochem.2000；74(1):34–41；Habata等人，BiochimBiophysActa.1999；1452(1):25-35。多年来，爱帕琳肽和APJ已经显现为多种生理过程的重要调节者。爱帕琳肽和APJ两者均在中枢神经系统(CNS)中表达，并且在许多组织中外周地表达。APJ的表达已经在某些器官的脉管系统中被注意到，并且是相关过程的强有力的调节者，该相关过程包括血管生成和血管收缩。Cobellis等人报道了在先兆子痫并发的妊娠(preeclampsia-complicatedpregnancy)中的爱帕琳肽和APJ受体两者的表达水平的增加。Cobellis等人，HistolHistopathol.2007；22(1):1-8。APJ还在心脏、肝脏和CNS的非血管细胞类型中表达，其中APJ的主要作用目前正在研究中。Medhurst等人，JNeurochem.2003；84(5):1162-1172。爱帕琳肽和APJ经常被共同定位在同一器官中，这表明受体通过其配体自分泌调节。然而，爱帕琳肽已经在血液中被检测到，这表明受体的伴随的旁分泌调节也是可能的。爱帕琳肽-APJ系统已经被暗示为多种生理功能的调节者，并且被认为在体温调节、免疫、葡萄糖代谢、血管生成、体液平衡(fluidhomeostasis)、心脏功能、肝功能和肾功能中起重要作用。Ladeiras-Lopes等人，ArqBrasCardiol.2008；90(5):343-349。APJ还在HIV感染期间充当共受体(co-receptor)。O’Donnell等人，JNeurochem.2007；102(6):1905–1917；Zou等人，FEBSLett.2000；473(1):15-18。爱帕琳肽和APJ的表达在多种病理生理状况中被上调或下调。特别地，APJ表现为是用于治疗心血管衰竭(cardiovascularfailure)、肝纤维化、癌症、血管病(angiopathy)、胰腺炎以及作为预防HIV感染的新兴靶。在2011年，Andersen等人考察了爱帕琳肽和APJ作为用于肺高血压和肺动脉高血压(PAH)的治疗用途的机会。Andersen等人，Pulm.Circ.2011；1(3)334-346。不幸的是，缺乏APJ的具有合适的药理学性质的小分子配体。迄今为止，很少的非肽配体系统被报道。Iturrioz等人报道了包含多环荧光团的化合物，例如丽丝胺(lissamine)，这使得它们不适合于药物用途。Iturrioz等人，FASEBJ.2010；24:1506-1517；EP1903052(Llorens-Cortes等人)。美国公布专利申请2014/0094450(Hachtel等人)公开了苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物作为APJ受体调节剂。因此，存在对于APJ的小分子激动剂的需求。3.公开内容概述本公开内容提供了由式I表示的化合物：或药学上可接受的盐、前药或前药的盐，其中R1由下式表示：其中是单环的芳基基团或杂芳基基团；每个A独立地是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、-SR7或四唑酮(tetrazolone)；R7和R8独立地是C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基四唑-5-酮、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H、或杂芳基；或者R7和R8一起形成可以包含一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是C3-8烷基、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C3-8环烷基、杂芳基、或被取代的芳基；R4、R5和R6独立地是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)y本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，由式I表示：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.09 US 62/265,177;2015.12.09 US 62/265,1681.一种化合物，由式I表示：或药学上可接受的盐、前药或前药的盐，其中R1由下式表示：其中是单环的芳基基团或杂芳基基团；每个A独立地是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、-SR7或四唑酮；R7和R8独立地是C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基四唑-5-酮、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可以包含一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是C3-8烷基、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C3-8环烷基、杂芳基或被取代的芳基；R4、R5和R6独立地是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H、或-NHCO2R7、-(CH2)xSO2NR7R8；-SF5；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；其中所述基团R4被一个或更多个氟原子取代；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地是0-8；并且每个y独立地是1-8。2.一种化合物，由式II表示：或药学上可接受的盐、前药或前药的盐，其中R1由下式表示：其中，是单环的杂芳基基团；每个A独立地是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、或-SR7；每个R7和R8独立地是C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成3-9元环烷基基团或杂环烷基基团；n是1、2、3、4或5；每个x独立地是0-8；R2存在或不存在，并且如果R2存在，那么R2是C3-8烷基、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C3-8环烷基、杂芳基或被取代的芳基；R3存在或不存在，如果R2存在，那么R3不存在，并且如果R3存在，那么R3是C1-8烷基、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C3-8环烷基或被取代的芳基；R4、R5和R6独立地是金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C2-4烷基C6杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-9环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR8R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCONR7(CH2)ySO2R9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H、-NHCO2R7、-SF5、-SO2NR7R8，或者R4和R5一起形成4-9元环烷基基团或杂环烷基基团；其中所述基团R4被一个或更多个氟原子取代；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；并且每个y独立地是1-8。3.如权利要求1所述的化合物，由式III表示其中n是1、2或3；每个A独立地是C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C3-8环烷基、卤素或-SF5；R2是C3-C6烷基、C1-3烷基(C3-6环烷基)或C3-C7环烷基；R4是芳基、C1-4烷基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基C6杂环烷基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)或杂芳基；其中所述基团R4被一个或更多个氟原子取代；并且R10是芳基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基四唑-5-酮、C3-8环烷基或杂芳基。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中每个A独立地是C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氯或氟。5.如权利要求4所述的化合物，其中每个A独立地是氟取代的C1-C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是-C4H9、-C5H11、-C4H8或-C5H10。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述R4基团包含氮和两个或更多个氟原子。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是C1-8烷基(芳基)、C1-4烷基环烷基、C1-8烷基杂芳基、C1-4烷基杂环烷基、C2-8烯基(芳基)或C2-8烯基(杂芳基)。9.如权利要求8所述的化合物，其中所述C1-4烷基环烷基中的所述环烷基基团是双环烷基基团或螺烷基基团，或者所述C1-4烷基环烷基中的所述杂环烷基基团是杂双环烷基基团或杂螺烷基基团。10.如权利要求8所述的化合物，其中R4是C1-8烷基(二氟芳基)、C1-4烷基二氟环烷基、C1-8烷基二氟杂芳基、C1-4烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·P·鲁尼恩，兰根·梅特拉，桑株·纳拉亚南，詹姆斯·巴恩韦尔·托马斯，肯尼思·S·雷德尔，斯里尼瓦·欧勒普，
申请(专利权)人：研究三角协会，
类型：发明
国别省市：美国,US