布罗莫结构域抑制剂制造技术

本申请涉及布罗莫结构域抑制剂。本发明专利技术涉及被取代的杂环衍生的化合物、包含所述化合物的组合物、以及所述化合物和组合物用于通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的表观遗传调节的用途。所述组合物和方法对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。

Bromo domain inhibitor

This application relates to bromo domain inhibitor. The present invention relates to substituted heterocyclic derivatives, compositions containing the compounds, and applications of the compounds and compositions for epigenetic regulation mediated by inhibiting Bromo domains of acetyllysine regions of proteins such as histones. The compositions and methods are useful for the treatment of cancer and tumor diseases.

【技术实现步骤摘要】
布罗莫结构域抑制剂本申请是申请日为2014年10月17日提交的申请号为201480069272.5，专利技术名称为“布罗莫结构域抑制剂”的申请的分案申请。交叉引用本申请要求2013年10月18日提交的美国临时申请第61/893,133号以及2014年1月24日提交的美国临时申请第61/931,467号的权益，这些申请的内容通过引用以其整体据此并入。
本专利技术涉及被取代的杂环衍生的化合物、包含所述化合物的组合物、以及所述化合物和组合物用于通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的表观遗传调节的用途。背景在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。专利技术简述本文提供了被取代的杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域(bromodomain)介导的识别可用于表观遗传调节(epigeneticregulation)。此外，主题化合物和组合物对于治疗癌症例如NUT中线癌(NUTmidlinecarcinoma)、伯基特淋巴瘤(Burkittslymphoma)、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症是有用的。本文描述的被取代的杂环衍生的化合物基于异喹啉酮和有关的杂环结构。所述异喹啉酮和有关的杂环结构在4位处被例如芳基、杂芳基及类似基团的基团取代，并且在异喹啉酮或有关的杂环结构的氮原子上被小的烷基例如甲基取代。一个实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；X5是C-R5或N；X6是C-R6或N；X7是C-R7或N；X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；R8是氢、卤素、或烷基；RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；R13是–Y-Z；Y选自键、-CH2-、–CH(C1-C4烷基)-；Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN、或烷氧基；R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。一个实施方案提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳基烷基；X6是C-H或N；X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N,那么X6是CH；R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基、-S-烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳氧基、炔氧基、或–N(H)CO烷基；RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；R13是–Y-Z；Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基氧基、杂芳基烷氧基或炔氧基；R16是氢、卤素、-N(H)COX、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。一个实施方案提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。通过引用并入在本说明书中提及的所有出版物、专利、和专利申请在犹如每个单独的出版物、专利、或专利申请特定地且单独地被指示通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。专利技术详述如在本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指定，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种剂(anagent)”包括多个这样的剂，并且提及“该细胞(thecell)”包括提及对本领域技术人员已知的一个或更本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2013.10.18 US 61/893,133;2014.01.24 US 61/931,4671.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳基烷基；X6是C-H或N；X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是C-H；R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基、-S-烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳氧基、炔氧基、或–N(H)CO烷基；RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；R13是–Y-Z；Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基氧基、杂芳基烷氧基、或炔氧基；R16是氢、卤素、-N(H)COX、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。2.如权利要求1所述的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，如由式(IIa)表示其中，R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；X6是C-...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·约翰·本内特，杰弗里·艾伦·斯塔福德，
申请(专利权)人：赛尔基因昆蒂赛尔研究公司，
类型：发明
国别省市：美国,US