一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种具有式Ⅰ所示结构的酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐具有明显的抑制HIV蛋白酶和逆转录酶的活性；毒性研究显示其具有良好的成药性，表明该类化合物作为抗艾滋病药物具有良好的应用前景。根据实施例的实验数据可知，本发明专利技术的化合物对HIV‑1蛋白酶和HIV‑1逆转录酶均有抑制活性，而且均具有较低的细胞毒性。本发明专利技术的化合物或其药学上可接受的盐有望成为同时抑制HIV蛋白酶和逆转录酶的双靶点抑制剂。

Amide derivative or pharmaceutically acceptable salt and preparation method and application thereof

The present invention provides an amide derivative with the structure shown in Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound or its pharmaceutically acceptable salt exhibits obvious inhibitory activities against HIV protease and reverse transcriptase; toxicity studies show that the amide derivative has good drug-forming properties, indicating that the compound is used as an anti-AIDS drug. It has good application prospects. According to the experimental data of the embodiment, the compounds of the present invention have inhibitory activity to HIV_1 protease and HIV_1 reverse transcriptase, and both have low cytotoxicity. The compound of the invention or its pharmaceutically acceptable salt may be expected to be a double target inhibitor for simultaneously inhibiting HIV protease and reverse transcriptase.

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS)，又称艾滋病，是人类因感染免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)而导致免疫缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤的综合征。HIV是目前已知分化、变异程度最高的病毒，根据血清学反应、基因序列差异和地理分布特征，可分为两个亚型：HIV-1和HIV-2。HIV-1是引起艾滋病全球流行的病原体，在感染人数上占95％的绝对优势；HIV-2主要局限在非洲中部和西部的一些地区，感染人数相对较少。自1987年齐多夫定(zidovudine,AZT)作为首个被批准正式用于临床AIDS治疗药物以来，目前已有三十余种抗AIDS药物应用于临床，其中包括1种侵入抑制剂、15种逆转录酶(RT)抑制剂、10种蛋白酶(PR)抑制剂、1种整合酶抑制剂、1种融合抑制剂以及6种复合剂等。但是长期应用单靶点药物容易引起交叉耐药及严重的毒副作用。1996年美籍华裔科学家何大一提出了“鸡尾酒疗法”即高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，降低单一用药易产生的耐药性，最大限度地抑制病毒的复制，极大地提高了患者的生活质量。然而这种疗法剂量大、毒副作用强、药物相互作用复杂、患者依从性差，以上面临的严峻形势迫使人们不断探索寻找新颖的抗HIV药物。多靶点药物设计(multitarget-directedligands,MT-DLs)由于其均一的药动学性质、降低药物相互作用和提高治疗效果等优势，已成为当前药物设计的前沿领域，为许多疑难疾病的治疗带来了新的希望。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂是“鸡尾酒疗法”中的首选药物，因此HIVPR/RT双靶点抑制剂的研究具有重要的意义。HIV-1逆转录酶(reversetranscriptase,RT)在HIV病毒的复制过程中起着非常重要的作用，催化RNA逆转录合成双链DNA，双链DNA在整合酶的作用下进入细胞核内，并转录病毒RNA，成为宿主细胞的一部分。因此，RT是抗HIV药物的重要靶点，同时也是HIV最早的研究靶点。HIV-1蛋白酶是由HIV基因编码的一种特异性天冬氨酰蛋白酶，其活性形式为两条相同肽链组成的同质二聚体，每条肽链由99个氨基酸残基组成，活性位点位于两条肽链之间。HIV-1蛋白酶抑制剂通过阻止蛋白酶对病毒gag或者gag-pol基因的剪切，使被感染的细胞只能产生不成熟、不具有感染性的病毒。因此，HIV-1PR是研发抗HIV药物的重要靶点。迄今为止，尚未见有能够抑制HIV-1蛋白酶活性和逆转录酶活性、可应用于治疗艾滋病的衍生物的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够抑制HIV-1蛋白酶和逆转录酶的活性的酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，具有式Ⅰ所示结构：式I中，Y为1)当Rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基，X为-CH2-或不为任何取代基时，R为Ra、Rb、Rc、Rd或Rg，所述Ra为所述Rb为所述Rc为所述Rd为所述Rg为其中，M1为C或N，M2为O或S；L1为C或N，L2为O或S；R1～R7独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6烷氧烯基、羟基或甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙酰氧基或羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯酰氧基。2)当Rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基，X为-O-或-S时，R为Re或Rf，所述Re为所述Rf为其中，R8～R10独立地为氢、羟基或氨基。3)当Rx为羟甲基、羟基或氨基时，X为-CH2-、-O-、-S-、-NH-或不为任何取代基；Y为R为Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg，所述Ra为所述Rb为所述Rc为所述Rd为所述Re为所述Rf为所述Rg为其中，M1为C或N，M2为O或S；L1为C或N，L2为O或S；R1～R7独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6烷氧烯基、羟基或甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙酰氧基或羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯酰氧基；R8～R10独立地为氢、羟基或氨基。优选的，所述酰胺类衍生物包括6-(2-氧代-2H-苯并吡喃)-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-甲酰胺、4-羟基-3,5-二甲氧基苯基-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-甲酰胺、(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基亚砜亚胺基)-1-苯基丁基-2-基]-丙烯酰胺、(E)-2-[(R)-3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯酰氧基]-3-(3,4-二羟基苯基)-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-丙酰胺、(1-[(1R,3R,4R,5R)-1,3,4,5-四羟基环己基]-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基亚砜亚胺基)-1-苯基丁基-2-基]-甲酰胺、N-((2R,3S)-3-((1S,3R,4R,5R)-3-(((E)-3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯酰氧基)-1,4,5-三羟基环己基甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁基-N-异丁基-P-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸、N-((2R,3S)-2-羟基-3-(2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺基)-4-苯基丁基-N-异丁基-P-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸、N-((2R,3S)-2-羟基-4-苯基-3-(((((2S,3R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)羰基)氨基)丁基)-N-异丁基-P-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸或(2R,4R,5S)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-氨基甲酸酯。本专利技术还提供了所述酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：1)当式I所示结构的化合物中Rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基时：当X为-CH2-或不为任何取代基团，R为Ra、Rb、Rc、Rd或Rg时：将具有式II-1所示结构的化合物与胺衍生物在催化剂作用下进行缩合反应，得到具有式I所示结构的化合物；式II-1中，n＝0或1；所述Ra为所述Rb为所述Rc为或所述Rd为所述Rg为其中，M1为C或N，M2为O或S；L1为C或N，L2为O或S；R1～R7独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、羰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，具有式Ⅰ所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，具有式Ⅰ所示结构：式I中，Y为1)当Rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基，X为-CH2-或不为任何取代基时，R为Ra、Rb、Rc、Rd或Rg，所述Ra为所述Rb为所述Rc为所述Rd为所述Rg为其中，M1为C或N，M2为O或S；L1为C或N，L2为O或S；R1～R7独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6烷氧烯基、羟基或甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙酰氧基或羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯酰氧基。2)当Rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基，X为-O-或-S-时，R为Re或Rf，所述Re为所述Rf为其中，R8～R10独立地为氢、羟基或氨基。3)当Rx为羟甲基、羟基或氨基时，X为-CH2-、-O-、-S-、-NH-或不为任何取代基；Y为R为Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg，所述Ra为所述Rb为所述Rc为所述Rd为所述Re为所述Rf为所述Rg为其中，M1为C或N，M2为O或S；L1为C或N，L2为O或S；R1～R7独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6烷氧烯基、羟基或甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙酰氧基或羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯酰氧基；R8～R10独立地为氢、羟基或氨基。2.根据权利要求1所述的酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述酰胺类衍生物包括6-(2-氧代-2H-苯并吡喃)-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-甲酰胺、4-羟基-3,5-二甲氧基苯基-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-甲酰胺、(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基亚砜亚胺基)-1-苯基丁基-2-基]-丙烯酰胺、(E)-2-[(R)-3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯酰氧基]-3-(3,4-二羟基苯基)-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-丙酰胺、(1-[(1R,3R,4R,5R)-1,3,4,5-四羟基环己基]-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基亚砜亚胺基)-1-苯基丁基-2-基]-甲酰胺、N-((2R,3S)-3-((1S,3R,4R,5R)-3-(((E)-3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯酰氧基)-1,4,5-三羟基环己基甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁基-N-异丁基-P-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸、N-((2R,3S)-2-羟基-3-(2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺基)-4-苯基丁基-N-异丁基-P-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸、N-((2R,3S)-2-羟基-4-苯基-3-(((((2S,3R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)羰基)氨基)丁基)-N-异丁基-P-(4-甲氧基苯基)磷酰胺酸或(2R,4R,5S)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基-N-[(2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁基-2-基]-氨基甲酸酯。3.权利要求1或2所述的酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：1)当式I所示结构的化合物中Rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基时：当X为-CH2-或不为任何取代基团，R为Ra、Rb、Rc、Rd或Rg时：将具有式II-1所示结构的化合物与胺衍生物在催化剂作用下进行缩合反应，得到具有式I所示结构的化合物；式II-1中，n＝0或1；所述Ra为所述Rb为所述Rc为所述Rd为所述Rg为其中，M1为C或N，M2为O或S；L1为C或N，L2为O或S；R1～R7独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、羰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6烷氧烯基、羟基或甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯基、羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙酰氧基或羟基或甲氧基单取代或双取代的苯丙烯酰氧基；当X为-O-或-S-，R为Re或Rf时：...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉成，朱梅，王菊仙，张国宁，董飚，彭宗根，岑山，王宇佳，杜潇楠，王明华，赵跃，李云鸽，张煊笛，邵端阳，牛伟萍，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11