牛磺罗定的皮肤渗透制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，其包含：可水解的牛磺罗定；和可水解的亲脂性赋形剂；其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】牛磺罗定的皮肤渗透制剂待审的在先专利申请的引用本专利申请要求保护由CorMedixInc.和BruceReidenberg等人在10/07/2015提交的牛磺罗定的皮肤渗透制剂(代理人档案号CORMEDIX-13PROV)的待审的在先美国临时专利申请序列号62/238,167的权益，该专利申请在此通过引用并入本文。专利
本专利技术总体涉及医学治疗，且更具体地涉及利用牛磺罗定(taurolidine)的医学治疗。专利技术背景设计用于改善水溶性药物的皮肤渗透的赋形剂是一个成熟的领域。将赋形剂施加到皮肤的通常目标是诱导皮肤的屏障功能中的暂时中断，从而可以使用皮下静脉丛全身吸收足够量的药物。牛磺罗定是一种众所周知的抗菌剂，具有公开的作用机制和抗菌谱。牛磺罗定在循环中不稳定，因此尚未成功开发用于全身感染。牛磺罗定已被证明在对于腹膜炎和对于预防在作为导管锁溶液灌输时的感染的局部施用中的功效。专利技术概述由于其水解产物(即羟甲基)，牛磺罗定是一种具有广谱活性的抗菌剂。牛磺罗定在皮肤感染中的用途被皮肤表面的牛磺罗定分解损害。本专利技术提供专门的牛磺罗定制剂，该制剂设计成在皮肤渗透过程期间保持牛磺罗定的稳定性。一旦这种专门的牛磺罗定制剂促进牛磺罗定通过皮肤的角质层、透明层和棘层(参见图1和2)，专门的牛磺罗定制剂中的牛磺罗定暴露于解剖体且可以发生水解成牛磺罗定的活性部分(即羟甲基)，从而治疗皮肤感染和预防皮肤感染。该专门的牛磺罗定制剂包含可通过皮肤的颗粒层或真皮层中的酶水解的脂溶性赋形剂。这种脂溶性赋形剂包括具有亲脂性侧链和脂肪酸酯的小肽。注意到本专利技术不涉及使用赋形剂来促进牛磺罗定的全身性吸收，相反，其设计成将牛磺罗定(一种可水解的组合物)递送到作用部位，其中牛磺罗定可水解成牛磺罗定的活性部分(即羟甲基)以实现局部抗菌作用。如果需要，专门的牛磺罗定制剂还可以包含乳液，其中牛磺罗定和脂溶性赋形剂悬浮在乳液中。本专利技术的进一步改进包括产生具有悬浮在乳液中的牛磺罗定中心和亲脂外部的纳米颗粒。专门的牛磺罗定制剂旨在每日施用一次或两次，直到皮肤痊愈。该产品可用于局部皮肤感染或作为全面烧伤治疗的一部分。任选地，可以将皮肤渗透增强剂(例如，其它类型的脂溶性赋形剂)掺入专门的牛磺罗定制剂中以允许增强牛磺罗定递送通过皮肤。在本专利技术的一种优选形式中，提供一种组合物，其包含：可水解的牛磺罗定；和可水解的亲脂性赋形剂；其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内。在本专利技术的另一种优选形式中，提供一种新型的药物组合物，其包含：(i)治疗有效量的牛磺罗定或其药学上可接受的盐；(ii)有效渗透增强的可水解的亲脂性赋形剂，其促进牛磺罗定通过皮肤外层，且在牛磺罗定通过皮肤外层时暂时保护牛磺罗定免于过早水解成活性部分；和(iii)合适的药物载体。在本专利技术的另一种优选形式中，提供一种治疗患者的方法，所述方法包括：将组合物施用到患者的皮肤，所述组合物包含：可水解的牛磺罗定；和可水解的亲脂性赋形剂；其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内；和将所述组合物留在患者皮肤上足够长的时间以使所述可水解的亲脂性赋形剂促进所述组合物通过皮肤，且当所述组合物通过皮肤时，所述亲脂性赋形剂水解，将所述可水解的牛磺罗定暴露于解剖体，由此所述牛磺罗定水解成其活性部分以提供局部抗菌作用。附图简述本专利技术的这些和其它目的和特征将通过本专利技术的优选实施方案的以下详细描述更充分地公开或变得显而易见，本专利技术的优选实施方案将与附图一起考虑，其中相同的附图标记表示相同的部分，且进一步地，其中：图1是显示渗透患者皮肤的本专利技术的专门的牛磺罗定制剂的一种形式的示意图；图2是显示渗透患者皮肤的本专利技术的专门的牛磺罗定制剂的另一种形式的示意图；和图3是显示在猪皮肤外植体模型上加载牛磺罗定的水凝胶抵抗生物膜的活性的图表。优选实施方案的详述本专利技术包括提供和使用设计成将牛磺罗定递送到内部感染部位的牛磺罗定的新型皮肤渗透制剂，由此例如在烧伤受害者中治疗皮肤感染和预防皮肤感染。透皮药物递送与局部药物递送的区别在于，在透皮制剂特别设计成提供药物递送到全身循环的可预测和治疗上显著的速率时，局部制剂专门设计成仅对其中施加药物的局部区域提供治疗效果。此外，局部制剂通常设计成防止药物的任何全身递送以最小化药物的副作用。然而，在局部递送药物导致全身吸收的情况下，向循环递送的药物量是可变的和不受控制的。本专利技术的目标是局部化递送(即局部药物递送)牛磺罗定，其渗透并存在于包括皮肤的表皮、真皮和皮下层的若干皮肤层中。参见图1和2。尽管一些牛磺罗定的结局可能是全身循环，但是本专利技术设计使得大部分牛磺罗定仍然局限于施用位置。皮肤是对许多外来物质的渗透的良好屏障。使用局部递送使牛磺罗定通过皮肤的可行性要求一定的牛磺罗定治疗量和/或递送速率递送通过皮肤。通常，由于皮肤的显著屏障性质，这无法用牛磺罗定实现。然而，如果使皮肤对牛磺罗定更容易可渗透(和/或如果牛磺罗定被保护免受皮肤外层中的牛磺罗定过早水解)，则可以使局部递送牛磺罗定成为可能。这可以通过改变皮肤的牛磺罗定渗透性和/或通过使用“媒介”来携带牛磺罗定通过皮肤实现，由此促进局部递送牛磺罗定。确定皮肤对特定药物的渗透性的因素包括通过皮肤的药物扩散性、媒介/皮肤药物分配和媒介中的药物浓度。另外，用作媒介中的辅料的某些材料可能会影响皮肤屏障的特性，且因此改变皮肤对药物的渗透性。这种材料称为皮肤渗透增强剂。这些皮肤渗透增强剂在优化局部药物递送方面是重要的，因为需要渗透速率最大化以及药物渗透通过皮肤的滞后时间最小化。如上讨论，皮肤对药物的渗透性受药物和媒介二者的物理化学参数的组合的影响。因此，特定药物的有效局部递送需要选择合适的媒介。一种药物的最佳媒介可能不能有效地用于局部递送另一种药物，因为媒介和药物的性质必须匹配以确保通过皮肤递送药物的治疗速率。本专利技术涉及一种新型的药物组合物，其提供局部递送治疗有效量的牛磺罗定到哺乳动物皮肤的期望区域。在本专利技术的一种优选形式中，所述新型的药物组合物包含：治疗有效量的可水解的牛磺罗定(例如，牛磺罗定或其药学上可接受的盐，在本文中有时简称为“牛磺罗定”)；和有效渗透增强量的可水解的亲脂性赋形剂(例如8-15个碳原子的饱和脂肪醇或脂肪酸或8-18个碳原子的不饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种)。如果需要，新型的药物组合物还可以包含用于携带治疗有效量的可水解的牛磺罗定和有效渗透增强量的可水解的亲脂性赋形剂到患者皮肤的合适的药物载体(例如乳液)。该新型的药物组合物的可水解的亲脂性赋形剂保护当牛磺罗定扩散通过皮肤的浅层时牛磺罗定免于水解，然后在颗粒层或真皮层的感染部位释放牛磺罗定，由此牛磺罗定水解成其活性部分(即羟甲基)，由此治疗感染(或预防感染)。使用以下来实现这种选择性递送牛磺罗定：作用于组织上以促进组合物通过组织的亲脂性赋形剂和用也起到防止可水解的牛磺罗定在皮肤外层中过早水解的作用的亲脂性赋形剂。亲脂性赋形剂可被皮肤深层中的组织酶水解。可水解的赋形剂的亲脂性允许“受保护的”牛磺罗定(包含在可水解的赋形剂内)通过角质层中的细胞间疏水通道直至颗粒层，且可能上至真皮。一旦深入颗粒层(或真皮层)，局部细胞外酶分解保护性疏水性赋形剂并将牛磺罗定暴露于局部水解，从本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种组合物，其包含：可水解的牛磺罗定；和可水解的亲脂性赋形剂；其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/2381671.一种组合物，其包含：可水解的牛磺罗定；和可水解的亲脂性赋形剂；其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内。2.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的牛磺罗定选自牛磺罗定及其盐。3.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含8-15个碳原子的饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种。4.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含8-18个碳原子的不饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种。5.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含肉豆蔻酸和肉豆蔻醇中的至少一种。6.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含提供有亲脂性侧链的小肽。7.根据权利要求6的组合物，其中所述小肽具有高百分比的缬氨酸、亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和/或亮氨酸-脑啡肽。8.根据权利要求6的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含脂肪酸酯。9.根据权利要求8的组合物，其中所述脂肪酸酯包括10-15个碳的饱和和不饱和脂肪酸酯。10.根据权利要求9的组合物，其中所述脂肪酸酯包括包含甘油二酯、甘油三酯和甘油单硬脂酸酯的组合物。11.根据权利要求1的组合物，其中当所述组合物施用到皮肤时，所述可水解的亲脂性赋形剂促进所述组合物通过皮肤，且当所述组合物通过皮肤时，所述亲脂性赋形剂水解，将所述可水解的牛磺罗定暴露于解剖体，由此所述牛磺罗定水解成治疗感染的其活性部分。12.根据权利要求11的组合物，其中所述活性部分包含羟甲基。13.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的牛磺罗定混合到大量的所述可水解的亲脂性赋形剂中。14.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的牛磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：B雷登伯格，R迪卢西奥，
申请(专利权)人：科医公司，
类型：发明
国别省市：美国,US