作为BACE抑制剂的C5,C6氧杂环稠合的亚胺基噻嗪二氧化物化合物，组合物及其用途制造技术

本发明专利技术在其许多实施方案中提供了某些C2-环取代的亚胺基噻嗪化合物，包括式(I)化合物、或其互变异构体，以及所述化合物的可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、X、环A、RA、m、-L1-和RL如本申请所定义。本发明专利技术的新的化合物可用作BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与其相关的各种病变。药物本发明专利技术还公开了包含一种或多种此化合物(单独地或者与一种或多种其他活性剂组合)的药物组合物，以及此化合物的制备和使用方法，包括用于可能用于阿尔兹海默病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供某些C5,C6-氧杂环稠合的亚胺基噻嗪二氧化物化合物，以及包含这些化合物的组合物，其作为BACE的抑制剂，可用于治疗或预防与此相关的病变。
技术介绍
淀粉样蛋白β肽(“Αβ”)为β淀粉样蛋白原纤维和斑块的主要组分，其被认为在越来越多的病变中发挥作用。所述病变的例子包括，但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失(包括与阿尔茨海默病和帕金森病有关的记忆丧失)、注意力缺陷症状(包括与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和唐氏综合征有关的注意力缺陷症状)、痴呆(包括早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的痴呆)、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉损伤(包括与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的嗅觉损伤)、β-淀粉样蛋白血管病(包括大脑淀粉样血管病)、遗传性脑出血、轻度认知损伤(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析(β2微球蛋白和由此引起的并发症)、神经变性疾病诸如羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、克雅病、创伤性脑损伤等。Αβ肽是短肽，其是由称为淀粉样蛋白前体蛋白(“ΑΡΡ”)的跨膜蛋白的蛋白水解分解而得到的。Αβ肽由β-分泌酶活性在靠近于Αβ的N-末端的位置裂解APP以及由γ-分泌酶活性在靠近于Αβ的C-末端的位置裂解APP而制得。(APP也由α-分泌酶活性裂解，得到称为可溶性APPα-的分泌的、非促淀粉样变的片段)。β位APP裂解酶(“BACE-1”)被认为是负责由分泌酶活性产生Αβ的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制BACE-1显示可抑制Αβ的生成。全世界估计有超过2千万的人受AD折磨，据信AD为引起痴呆的最常见原因。AD病以神经元变性和损失为特征，也以老年斑块和神经原纤维缠结的形成为特征。目前，对阿尔茨海默病的治疗限于治疗其症状而不是根本的病因。被批准用于此目的的症状改善药物包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂如美金刚(Forrest Pharmaceuticals,Inc.)、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(Pfizer)、卡巴拉汀(Novartis)、加兰他敏(Razadyne)和他克林()。在AD中，通过β-分泌酶和γ-分泌酶活性形成的Aβ肽可形成三级结构，其可凝聚形成淀粉样蛋白原纤维。Αβ肽还显示可形成Αβ寡聚物(有时被称为“Αβ凝聚物”或“Abeta寡聚物”)。Αβ寡聚物为由2至12个Αβ肽构成的小型多体结构，与Aβ原纤维在结构上不同。淀粉样蛋白原纤维可在对记忆和认知很重要的大脑区域中的神经元外部以致密形式(in dense formations)沉积,被称为老年斑块、神经斑块或弥散性斑块。当注射到大鼠脑中或细胞培养物中时，Aβ寡聚物为细胞毒性的。这种Αβ斑块形成和沉积和/或Αβ寡聚物形成，以及作为结果的神经元死亡和认知损伤，都属于AD病变生理学的标志。AD病变生理学的其它标志包括由异常磷酸化的tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结和神经炎症。有证据表明，Αβ、Αβ原纤维、凝聚物、寡聚物和/或斑块在AD病变生理学中起着原因性的作用。(Ohno等人，Neurobiology of Disease,No.26(2007),134-145)。已知APP基因和早老素1/2(PS1/2)的突变可引起家族性AD，且Αβ的42-氨基酸形式生成的增加被认为是其原因。Αβ已显示在培养物中和体内为神经毒性的。例如，当注射到成年灵长类的大脑中时，原纤维的Αβ引起注射部位周围的神经元细胞死亡。也已公开了Αβ在阿尔茨海默病因学中的作用的其它直接和间接(circumstantial)证据。BACE-1已成为治疗阿尔茨海默病的公认的治疗靶标。例如，McConlogue等人，J.Bio.Chem.,Vol.282，No.36(Sept.2007)，显示BACE-1酶活性的部分降低以及伴随的Αβ水平的降低可显著地抑制Αβ-驱动的AD-样病变，使β-分泌酶成为AD治疗介入的靶标。Ohno等人，Neurobiology of Disease,No.26(2007),134-145,报道了5XFAD小鼠中BACE-1的遗传缺失可取消Αβ产生，阻碍淀粉样蛋白沉积，防止大脑皮层和下脚(subiculum)(5XFAD小鼠中显示最严重的淀粉样变性的大脑区域)中的神经元损失，并拯救5XFAD小鼠的记忆缺失。该研究组还报道在AD中Αβ可最终导致神经元死亡，因此得出结论即BACE-1抑制被确认为治疗AD的途径。Roberds等人，Human Mol.Genetics,2001，Vol.10，No.12，1317-1324，确定β-分泌酶活性的抑制或降低在诱导伴随的Aβ减少的同时不会产生严重的表型缺陷。Luo等人，Nature Neuroscience,Vol.4,No.3，March 2001，报道BACE-1缺乏的小鼠具有正常表型以及被取消的β-淀粉样蛋白生成。更近地，Jonsson等人在Nature,Vol.488,pp.96-99(2012年8月)中报道了APP基因中的编码突变(A673T)提供对抗阿尔茨海默病和未患有阿尔茨海默病的老年人中的认知衰退的保护。更具体地，rs63750847的A等位基因(单核苷酸多态性(SNP))导致在APP中的673位(A673T)的丙氨酸向苏氨酸的置换。发现该SNP在健康的老年人对照组中比在阿尔茨海默病组中显著性地更常见。A673T置换毗邻APP中的天冬氨酰蛋白酶β-位点，并导致在体外的异源细胞表达系统中淀粉样蛋白肽形成的大约40％的降低。Jonsson等人报道，当与野生型肽相比时，含有Α673Τ突变的APP-源肽底物以降低50％的效率被纯化的人BACEl酶加工。Jonsson等人指示ΑΡΡ-Α673Τ置换的对抗阿尔茨海默病的强保护作用提供了减少APP的β-裂解可以提供对抗该疾病的保护的假设的原理验证。BACE-1也被鉴定为或被认为是许多其它其中Aβ或Αβ片段被鉴定为起致病作用的各种病变的治疗靶标。一个这样的例子是在患唐氏综合征的患者的AD-型症状的治疗中。在染色体21上发现了编码APP的基因，所述染色体也是在唐氏综合征中发现的作为额外拷贝的染色体。唐氏综合征患者往往会在年龄较小时得AD，几乎所有这些人在40岁以上都会出现阿尔茨海默型病变。这被认为是由于在这些患者中发现的APP基因的额外拷贝，其导致APP过度表达，并因此导致引起此类群体中所见的AD盛行的Αβ水平的提高。此外，具有不包含APP基因的本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其可药用盐，所述化合物具有结构式(I)：或其具有结构式(I’)的互变异构体：或所述互变异构体的可药用盐，其中：X选自‑O‑、‑C(R4H)2O‑和‑OC(R4H)2‑；R1独立地选自：H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基和‑烷基‑杂环烷基，其中R1中中的各所述烷基、杂烷基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基和‑烷基‑杂环烷基为任选未经取代或经一个或多个卤素取代；R2选自H、卤素、烷基和杂烷基，其中R2中的所述烷基和杂烷基为各自任选未经取代或经一个或多个卤素取代；或可选择地，R2为具有式的基团，其中k为0或1；‑LC‑如果存在，则为选自以下的二价基团：低级烷基和低级杂烷基，其中各所述低级烷基和低级杂烷基任选经一个或多个卤素取代；环C如果存在，则选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；n为0或更大；和各RC如果存在，则独立地选自：卤素、氧代、‑OH、‑CN、‑SF5、‑OSF5、‑Si(R5C)3、‑N(R6C)2、‑NR7CC(O)R6C、‑NR7CS(O)2R6C、‑NR7CS(O)2N(R6C)2、‑NR7CC(O)N(R6C)2、‑NR7CC(O)OR6C、‑C(O)R6C、‑C(O)2R6C、‑C(O)N(R6C)2、‑S(O)R6C、‑S(O)2R6C、‑S(O)2N(R6C)2、‑OR6C、‑SR6C、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基和‑烷基‑杂环烷基，其中RC中的所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基和‑烷基‑杂环烷基为各自任选独立地未经取代的或经一个或多个独立选自R8的基团取代；R3选自H、卤素、低级烷基和低级杂烷基，其中所述低级烷基和低级杂烷基为各自任选未经取代或经一个或多个卤素取代；各R4独立地选自H、卤素、‑烷基‑OH、烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基，其中R4中的各所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基任选经卤素取代，条件是当R4连接至与环氧原子相邻的环碳原子时，所述R4选自R4H；R4H如果存在，则选自H、‑烷基‑OH、烷基、杂烷基和环烷基，其中R4H中的各所述烷基、杂烷基和环烷基任选经卤素取代；环A选自芳基和杂芳基；m为0或更大；各RA如果存在，则独立地选自：卤素、氧代、‑OH、‑CN、‑SF5、‑OSF5、‑Si(R5A)3、‑N(R6A)2、‑OR6A、‑SR6A、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基和‑烷基‑杂环烷基，其中RA中的所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基和‑烷基‑杂环烷基为各自任选独立地未经取代或经一个或多个独立选自R8的基团取代；‑L1‑为选自以下的二价基团：‑NHC(O)‑和‑C(O)NH‑；RL选自烷基和杂烷基，其中RL中的所述烷基和杂烷基为各自任选未经取代或经一个或多个卤素取代；或者，可选择地，RL为具有下式的基团：其中q为0或1；‑LB‑如果存在，则为选自以下的二价基团：低级烷基和低级杂烷基，其中各所述低级烷基和低级杂烷基任选经一个或多个卤素取代；环B选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；p为0或更大；且各RB如果存在，则独立地选自：卤素、氧代、‑OH、‑CN、‑SF5、‑OSF5、‑Si(R5B)3、‑N(R6B)2、‑NR7BC(O)R6B、‑NR7BS(O)2R6B、‑NR7BS(O)2N(R6B)2、‑NR7BC(O)N(R6B)2、‑NR7BC(O)OR6B、‑C(O)R6B、‑C(O)OR6B、‑C(O)N(R6B)2、‑S(O)R6B、‑S(O)2R6B、‑S(O)2N(R6B)2、‑OR6B、‑SR6B、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基、‑烷基‑杂环烷基、芳基、‑烷基‑芳基、杂芳基和‑烷基‑杂芳基，其中RB中的所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基、‑烷基‑杂环烷基、芳基、‑烷基‑芳基、杂芳基和‑烷基‑杂芳基各自为任选独立地未经取代的或经一个或多个独立地选自R9的基团取代；各R5A、R5B和R5C如果存在，则独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基、‑烷基‑杂环烷基，其中R5A、R5B和R5C中的各所述烷基、杂烷基、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基、‑烷基‑杂环烷基为未经取代的或经一个或多个卤素取代；各R6A和R6C如果存在，则独立地选自H、烷基、‑烷基‑OH、烯基、炔基、杂烷基、‑杂烷基‑OH、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基和‑烷基‑杂环烷基，其中R6A和R6C各所述烷基、‑烷基‑OH、烯基、炔基、杂烷基、‑杂烷基‑OH、环烷基、‑烷基‑环烷基、杂环烷基、‑烷基‑杂环烷基、芳基、‑烷基‑芳基、杂芳基和‑烷基‑杂芳基为未经取代的或经一个或多个选自以下...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.20 US 61/740,1081.化合物或其可药用盐，所述化合物具有结构式(I)：
或其具有结构式(I’)的互变异构体：
或所述互变异构体的可药用盐，其中：
X选自-O-、-C(R4H)2O-和-OC(R4H)2-；
R1独立地选自：H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、杂
环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R1中中的各所述烷基、杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基
和-烷基-杂环烷基为任选未经取代或经一个或多个卤素取代；
R2选自H、卤素、烷基和杂烷基，其中R2中的所述烷基和杂烷基为各
自任选未经取代或经一个或多个卤素取代；或
可选择地，R2为具有式的基团，
其中k为0或1；
-LC-如果存在，则为选自以下的二价基团：低级烷基和低级杂烷基，其
中各所述低级烷基和低级杂烷基任选经一个或多个卤素取代；
环C如果存在，则选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂
环烯基；
n为0或更大；和
各RC如果存在，则独立地选自：卤素、氧代、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、
-Si(R5C)3、-N(R6C)2、-NR7CC(O)R6C、-NR7CS(O)2R6C、-NR7CS(O)2N(R6C)2、
-NR7CC(O)N(R6C)2、-NR7CC(O)OR6C、-C(O)R6C、-C(O)2R6C、-C(O)N(R6C)2、
-S(O)R6C、-S(O)2R6C、-S(O)2N(R6C)2、-OR6C、-SR6C、烷基、杂烷基、烯基、
炔基、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中RC中的所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、
杂环烷基和-烷基-杂环烷基为各自任选独立地未经取代的或经一个或多个独
立选自R8的基团取代；
R3选自H、卤素、低级烷基和低级杂烷基，其中所述低级烷基和低级杂
烷基为各自任选未经取代或经一个或多个卤素取代；
各R4独立地选自H、卤素、-烷基-OH、烷基、杂烷基、烷氧基和环烷
基，其中R4中的各所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基任选经卤素取代，
条件是当R4连接至与环氧原子相邻的环碳原子时，所述R4选自R4H；
R4H如果存在，则选自H、-烷基-OH、烷基、杂烷基和环烷基，其中R4H中的各所述烷基、杂烷基和环烷基任选经卤素取代；
环A选自芳基和杂芳基；
m为0或更大；
各RA如果存在，则独立地选自：卤素、氧代、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、
-Si(R5A)3、-N(R6A)2、-OR6A、-SR6A、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、
-烷基-环烷基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中RA中的所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、
杂环烷基和-烷基-杂环烷基为各自任选独立地未经取代或经一个或多个独立
选自R8的基团取代；
-L1-为选自以下的二价基团：-NHC(O)-和-C(O)NH-；
RL选自烷基和杂烷基，其中RL中的所述烷基和杂烷基为各自任选未经
取代或经一个或多个卤素取代；
或者，可选择地，RL为具有下式的基团：其中q为0或1；
-LB-如果存在，则为选自以下的二价基团：低级烷基和低级杂烷基，其

\t中各所述低级烷基和低级杂烷基任选经一个或多个卤素取代；
环B选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；
p为0或更大；且
各RB如果存在，则独立地选自：卤素、氧代、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、
-Si(R5B)3、-N(R6B)2、-NR7BC(O)R6B、-NR7BS(O)2R6B、-NR7BS(O)2N(R6B)2、
-NR7BC(O)N(R6B)2、-NR7BC(O)OR6B、-C(O)R6B、-C(O)OR6B、-C(O)N(R6B)2、
-S(O)R6B、-S(O)2R6B、-S(O)2N(R6B)2、-OR6B、-SR6B、烷基、杂烷基、烯基、
炔基、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-
芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中RB中的所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、
杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基各自
为任选独立地未经取代的或经一个或多个独立地选自R9的基团取代；
各R5A、R5B和R5C如果存在，则独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、-
烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基，
其中R5A、R5B和R5C中的各所述烷基、杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、
杂环烷基、-烷基-杂环烷基为未经取代的或经一个或多个卤素取代；
各R6A和R6C如果存在，则独立地选自H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔
基、杂烷基、-杂烷基-OH、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基和-烷基-杂环
烷基，
其中R6A和R6C各所述烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基
-OH、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳
基、杂芳基和-烷基-杂芳基为未经取代的或经一个或多个选自以下的基团取
代：卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、杂烷基、卤素取
代的杂烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、杂烷氧基和卤素取代的杂烷氧基；
各R6B如果存在，则独立地选自H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂
烷基、-杂烷基-OH、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、
芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R6B中的各所述烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、
环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂
芳基和-烷基-杂芳基为未经取代的或经一个或多个选自以下的基团取代：卤
素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、杂烷基、卤素取代的杂

\t烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、杂烷氧基和卤素取代的杂烷氧基；
各R7A、R7B和R7C如果存在，则独立地选自H、烷基、杂烷基、环烷基、
-烷基-环烷基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R7A、R7B和R7C各所述烷基、杂烷基、-杂烷基-OH、环烷基、-烷
基-环烷基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基为未经取代的或经一个或多个卤素取
代；
各R8如果存在，则独立地选自卤素、低级烷基、低级杂烷基、低级烷
氧基、低级环烷基和低级杂环烷基，其中R8中的各所述低级烷基、低级杂
烷基、低级烷氧基、低级环烷基和低级杂环烷基任选地经卤素取代；和
各R9如果存在，则独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、烷基、
-烷基-OH、杂烷基、-杂烷基-OH、烷氧基、-O-杂烷基、环烷基、-烷基-环烷
基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、-杂环烷基、-烷基-杂环烷基、-O-杂环烷
基和-O-烷基-杂环烷基，其中各所述烷基、-烷基-OH、杂烷基、-杂烷基-OH、
烷氧基、-O-杂烷基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、
-杂环烷基、-烷基-杂环烷基、-O-杂环烷基和-O-烷基-杂环烷基任选地经一个
或多个卤素取代。
2.权利要求1的化合物，或其可药用盐，所述化合物具有结构式(II)：
或其互变异构体，或所述互变异构体的可药用盐，所述互变异构体具有
结构式(II’)：
3.权利要求1的化合物，或其互变异构体，或者所述化合物或所述互变
异构体的可药用盐，其中：
R1选自H、氟、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH2F、-CHF2、
-CF3、-CH2CF3和-CH2OCH3。
4.权利要求3的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·N·卡明，小戴维·E·凯林，J·D·斯科特，WL·吴，D·A·伯内特，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US