用牛磺罗定水解产物进行的神经母细胞瘤治疗制造技术

神经母细胞瘤为主要影响儿童的肿瘤。除在可手术切除病灶的极少数情况下之外，当前的护理标准是无法治愈的，尽管已对低风险神经母细胞瘤和中风险神经母细胞瘤记录了非常高的存活率。牛磺罗定被开发为抗感染药，但已发现其在细胞培养物中和现在于啮齿动物癌症模型中具有令人惊讶的溶瘤活性。在啮齿动物模型中的功效优于在细胞培养物中的功效。本发明专利技术涉及牛磺罗定水解产物(氧氢噻二嗪和/或牛磺酰胺和/或甲二醇和/或其选择的组合)用于在幼年哺乳动物中治疗神经母细胞瘤的用途。动物中治疗神经母细胞瘤的用途。动物中治疗神经母细胞瘤的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ANBL00B1)分析了2,687名神经母细胞瘤患者，并确定了风险分配谱：37%的神经母细胞瘤病例为低风险，18%的神经母细胞瘤病例为中风险，和45%的神经母细胞瘤病例为高风险。注意到，有一些证据表明神经母细胞瘤的高风险和低风险类型为由不同机制引起的，而不仅仅是同一机制的两种不同程度的表达。
[0009]用于这些不同风险类别的疗法非常不同。
[0010]可以频繁地观察低风险神经母细胞瘤而根本不需要任何治疗，或者可仅用手术治愈低风险神经母细胞瘤。
[0011]中风险神经母细胞瘤通常用手术和化学疗法进行治疗。
[0012]高风险神经母细胞瘤通常用密集化疗、手术、放射疗法、骨髓/造血干细胞移植、通过13
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顺式
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视黄酸(异维A酸或异维甲酸)的基于生物制品的疗法和抗体疗法(通常与细胞因子GM
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CSF和IL
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2细胞因子一起给予)进行治疗。
[0013]使用当前的治疗，患有低风险神经母细胞瘤和中风险神经母细胞瘤的患者预后极佳，低风险神经母细胞瘤的治愈率高于90%，和中风险神经母细胞瘤的治愈率为70
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90%。相反，在过去的二十年中，用于高风险神经母细胞瘤的疗法仅导致当时治愈约30%。抗体疗法的加入显著提高了高风险神经母细胞瘤的存活率。2009年3月，具有226名高风险神经母细胞瘤患者的儿童肿瘤学组(Children's Oncology Group) (COG)研究的早期分析表明，干细胞移植之后两年，随机接受ch14.18抗体与GMr/>‑
CSF和IL
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2的组中有66%存活且无病，相比之下未接受抗体的组中仅有46%。停止随机，因此所有参加试验的患者均可接受抗体疗法。
[0014]已发现组合使用的化学治疗剂对神经母细胞瘤有效。通常用于诱导和用于干细胞移植调理的药物为铂化合物(顺铂、卡铂)、烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、拓扑异构酶II抑制剂)和长春花生物碱(长春新碱)。一些较新的方案包括诱导中的拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康和伊立替康)，发现其对复发性疾病有效。
[0015]然而，需要一种对神经母细胞瘤有效的新方法和组合物。
[0016]专利技术概述根据本专利技术，所选择的牛磺罗定水解产物用于治疗神经母细胞瘤。所选择的牛磺罗定水解产物可包含来自由以下组成的组中的至少一种：牛磺酰胺(taurinamide)；氧氢噻二嗪(taurultam)；甲二醇；以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比率存在的氧氢噻二嗪和牛磺酰胺；和以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺: 1甲二醇的比率存在的氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇。
[0017]基于个体患者的反应，牛磺酰胺以5 mg/kg
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280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5 mg/kg
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60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。
[0018]基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪以5 mg/kg
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280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5 mg/kg
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60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。
[0019]基于个体患者的反应，甲二醇以2.5 mg/kg
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160 mg/kg的剂量范围(最佳范围在2.5 mg/kg
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30 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。
[0020]基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪和牛磺酰胺(以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比
率)以5 mg/kg
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280 mg/kg的氧氢噻二嗪剂量范围(最佳范围在5 mg/kg
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40 mg/kg之间)与5 mg/kg
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280 mg/kg的牛磺酰胺(最佳范围为35 mg/kg
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40 mg/kg)的组合，每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。
[0021]基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇(以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺: 1甲二醇的比率)以5 mg/kg
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280 mg/kg的氧氢噻二嗪剂量范围(最佳范围在5 mg/kg
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40 mg/kg之间)与5 mg/kg
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280 mg/kg剂量范围(最佳范围为35 mg/kg
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40 mg/kg)的牛磺酰胺的组合，进一步地与2.5 mg/kg
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160 mg/kg剂量范围(最佳范围为5 mg/kg
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40 mg/kg)的甲二醇的组合，每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。
[0022]在本专利技术的一种优选形式中，所选择的水解产物(即活性成分)可以“保护形式”全身性地递送，使得其可到达神经母细胞瘤的部位而不会过早降解。
[0023]更特别地，在本专利技术的一种优选形式中，水解产物可以纳米颗粒的形式递送，其中纳米颗粒包含水解产物的核和外部包衣，所述外部包衣被配置为防止水解产物在纳米颗粒到达肿瘤部位之前过早暴露。外部包衣随着纳米颗粒从插入部位到肿瘤部位行进而分解，以便在肿瘤部位完整地释放水解产物。在本专利技术的一种优选形式中，包衣包含随着纳米颗粒从插入部位到肿瘤部位行进而分解的可吸收的聚合物或脂质。
[0024]在本专利技术的另一种形式中，水解产物可使用被配置为延迟活性成分的降解的聚合物系统来递送。举例来说但非限制性地，可使用聚乙二醇(PEG)将水解产物“聚乙二醇化”以延迟活性成分的过早降解。
[0025]所选择的牛磺罗定水解产物可作为单一药物或与其他溶瘤剂和/或放射疗法组合全身性地给予。
[0026]附图简述通过以下对本专利技术优选实施方案的详述，将更充分地公开本专利技术的这些和其他目的和特征，或者使其变得显而易见，所述详述应与附图一起考虑，其中相同的数字表示相同的部分，并且进一步地其中：图1为显示在体外(非体内)与健康的淋巴细胞相比较，白血病细胞系似乎对牛磺罗定的作用更敏感的图表；图2为显示在体外(非体内)当与健康的成纤维细胞(图表上的BJ)相比较时，神经母细胞瘤细胞系对由于牛磺罗定引起的生存力下降更敏感的图表；图3
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6为图表或照片，显示对具有来自在CB57 SCID小鼠中皮下植入的神经母细胞瘤细胞系的可测量肿瘤的CB57 SCID小鼠给予牛磺罗定在体内(非体外)在IMR5肿瘤上具有功效，并且在SK
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N
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AS肿瘤上具有可测量的功效；图7和8为图表，显示当给予牛磺罗定以治疗具有也源自神经母细胞瘤的不同细胞系(SK
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N
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AS)的小鼠时，实现了肿瘤大小的统计学显著减小，但是总生存期与对照没有显著差异；图9说明牛磺罗定的水解机制；图10为显示牛磺酰胺的平均药代动力学参数的图表；和图11为显示氧氢噻二嗪的平均药代动力学参数的图表。
[0027]专利技术详述牛磺罗定为众所周本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗神经母细胞瘤的方法，所述方法包括：将组合物给予患者，其中所述组合物由来自由以下组成的组中的至少一种组成：牛磺酰胺；氧氢噻二嗪；甲二醇；以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比率存在的氧氢噻二嗪和牛磺酰胺；和以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺: 1甲二醇的比率存在的氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇。2.权利要求1的方法，其中所述组合物由牛磺酰胺组成。3.权利要求2的方法，其中基于个体患者的反应，剂量范围为5 mg/kg
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280 mg/kg每天一次至每周一次持续有效的时间段。4.权利要求3的方法，其中基于个体患者的反应，所述剂量范围最佳为5 mg/kg
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60 mg/kg每天一次至每周一次持续有效的时间段。5.权利要求2的方法，其中所述组合物连同溶瘤剂和/或放射疗法一起给予。6.权利要求1的方法，其中所述组合物由氧氢噻二嗪组成。7.权利要求6的方法，其中基于个体患者的反应，所述剂量范围为5 mg/kg
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280 mg/kg每天一次至每周一次持续有效的时间段。8.权利要求7的方法，其中基于个体患者的反应，所述剂量范围最佳在5 mg/kg
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60 mg/kg之间每天一次至每周一次持续有效的时间段。9.权利要求6的方法，其中所述组合物连同溶瘤剂和/或放射疗法一起给予。10.权利要求1的方法，其中所述组合物由甲二醇组成。11.权利要求10的方法，其中基于个体患者的反应，所述剂量范围为2.5 mg/kg
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160 mg/kg每天一次至每周一次持续有效的时间段。12.权利要求11的方法，其中基于个体患者的反应，所述剂量范围最佳在2.5 mg/kg
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30 mg/kg之间每天一次至每周一次持续有效的时间段。13.权利要求10的方法，其中所述组合物连同溶瘤剂和/或放射疗法一起给予。14.权利要求1的方法，其中所述组合物由比率为1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的氧氢噻二嗪和牛磺酰胺组成。15.权利要求14的方法，其中基于个体患者的反应，所述氧氢噻二嗪和牛磺酰胺(以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比率)以最佳范围在5 mg/kg
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40 mg/kg之间的5 mg/kg
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280 mg/kg的氧氢噻二嗪剂量范围与最佳范围为35 mg/kg<...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：科医公司，
类型：发明
国别省市：