用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦制造技术

本发明专利技术涉及化合物2‑(R)‑(4‑氟‑2‑甲基‑苯基)‑4‑(S)‑((8aS)‑6‑氧代‑六氢‑吡咯并[1,2‑a]‑吡嗪‑2‑基)‑哌啶‑1‑羧酸[1‑(R)‑(3,5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑乙基]‑甲基酰胺或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物用于治疗慢性咳嗽，特别是由间质性肺疾病(IDL)、肺肿瘤或慢性阻塞性肺疾病(COPD)引起的或者与这些疾病相关的慢性咳嗽的新用途，所述间质性肺疾病包括特发性肺纤维化(IPF)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦专利
本专利技术涉及化合物2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦(orvepitant))或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物用于治疗慢性咳嗽，特别是由间质性肺疾病(IDL)、肺肿瘤或慢性阻塞性肺疾病引起的或与这些疾病相关的慢性咳嗽的新用途，所述间质性肺疾病(IDL)包括特发性肺纤维化(IPF)。专利技术背景WO2003/066635描述了作为速激肽受体拮抗剂的多种二氮杂双环衍生物，所述速激肽受体也被称为物质P(SP)受体或NK受体，并且特别是NK-1受体，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(另外被称为奥维匹坦)奥维匹坦，另外被称为2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，具有以下化学结构(I)。在下文中，对奥维匹坦的任何提及指的是化合物(I)。奥维匹坦还可以被称为：CAS索引名称1-哌啶甲酰胺，N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氢-6-氧代吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-,(2R,4S)以及IUPAC名称：(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺。化合物(I)的优选的盐是其盐酸盐，其另外被称为盐酸奥维匹坦。化合物(I)的进一步优选的盐是其马来酸盐，其另外被称为马来酸奥维匹坦。WO2009/124996描述了马来酸奥维匹坦的新的结晶形式，也就是无水结晶形式(1晶型)。化合物(I)、其药学上可接受的盐在前述说明书中被描述为速激肽受体的拮抗剂，所述速激肽受体也被称为物质P(SP)受体或NK受体，并且特别是NK-1受体，在体外和体内两者，并且因此在治疗由包括SP和其他神经激肽的速激肽介导的状况中使用。特别地，化合物(I)及其药学上可接受的盐或溶剂化物被描述为可用于治疗中枢神经系统(CNS)紊乱。我们现在已经惊奇地发现化合物(I)或其药学上可接受的盐还可用于治疗慢性咳嗽。难治性慢性咳嗽(refractorychroniccough)，也被称为慢性难治性咳嗽、慢性不明原因咳嗽、慢性未确诊咳嗽、慢性特发性咳嗽、咳嗽超敏综合征、慢性顽固性咳嗽或慢性治疗抵抗性咳嗽，被定义为其中在常规临床调查后没有可以确定潜在原因的客观证据的≥8周的慢性咳嗽，或对确定的潜在原因的标准治疗没有响应的咳嗽。咳嗽是呼吸系统的防御反射动作，其被活化以清除上气道(Chung和Pavord，Lancet2008；371:1364-74)。然而，过度咳嗽是患者寻求医疗护理的最常见原因(Burt和Schappert,Vitalandhealthstatistics.系列13,DatafromtheNationalHealthSurvey2004(来自全国健康调查2004年的数据)；(157):1-70；schappert和Burt,系列13,DatafromtheNationalHealthSurvey2006(来自全国健康调查2006年的数据)；(159):1-66)并且对患者的生活质量具有显著的影响(French等人,Archivesofinternalmedicine1998；158(15):1657-61；French等人,Chest2005；127(6):1991-8)。咳嗽最常见地与病毒性上呼吸道感染相关，其中这种症状通常在3周时间段内自发地消退。然而，慢性咳嗽(其中以令人烦恼的形式持续超过八周时间)可以影响高达12％的英国人口(Ford等人,Thorax2006；61(11):975-9)和18％的美国人口(Barbee等人,Chest.1991年；99(1):20-6)，折磨女性比男性更频繁，并且通常从中年开始发病(Ford等人,Thorax2006；61(11):975-9；Irwin等人,TheAmericanreviewofrespiratorydisease1981(美国呼吸道疾病评论1981)；123(4Pt1):413-7；Irwin等人,Chest2006；129(增刊1):1S-23S；Janson等人,TheEuropeanrespiratoryjournal:officialjournaloftheEuropeanSocietyforClinicalRespiratoryPhysiology2001；18(4):647-54)。慢性咳嗽可以与许多状况相关，包括间质性肺疾病(也称为器质性疾病(parenchymaldisease))例如：肺气肿、特发性肺纤维化(IPF)和结节病；气道疾病例如：哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病；慢性感染例如：支气管扩张、肺结核、囊性纤维化；肺肿瘤例如：支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤；心血管疾病例如：左心室衰竭、肺梗塞、主动脉瘤；其他疾病例如：回流性食管炎、反复性吸入(recurrentaspiration)、支气管内缝合(endobronchialsuture)、鼻后滴流综合征或鼻窦炎；药物相关的疾病例如：血管紧张素转换酶抑制剂的施用(Chung和Pavord,Lancet2008；371:1364-74)。慢性咳嗽已被证明具有显著的身体、社会和心理上的后果(Birring等人,Thorax2003；58(4):339-43；French等人,Chest2002；121(4):1123-31)。患者经常遭受诸如胸部和腹部疼痛、干呕和呕吐、尿失禁以及甚至咳嗽晕厥的并发症。许多人因这种症状而感到困窘和耻辱，并且因此避免公共场所和社交聚会。在该患者群体中的抑郁评分(depressionscore)已被发现与在其他严重的慢性疾病例如类风湿性关节炎和镰状细胞病中所见到的抑郁评分相当(Dicpinigaitis等人,Chest2006；130(6):1839-43)。在约40％的患者中，临床医师不能确定对于慢性咳嗽的可治疗原因(Haque等人,Chest2005；127(5):1710-3)；因此，对于这些慢性治疗难治性咳嗽患者的治疗选项是非常有限的(Gibson和Vertigan,BMJ.2015；351:h5590)。迄今为止，在该患者组的随机对照试验中已经示出是有效的仅有的药物疗法是吗啡(Morice等人,Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine2007；175(4):312-5)和加巴喷丁(Ryan等人本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑(R)‑(4‑氟‑2‑甲基‑苯基)‑4‑(S)‑((8aS)‑6‑氧代‑六氢‑吡咯并[1,2‑a]‑吡嗪‑2‑基)‑哌啶‑1‑羧酸[1‑(R)‑(3,5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑乙基]‑甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,237;2016.10.17 US 62/408,9211.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。2.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由结节病、肺气肿或特发性肺纤维化(IPF)引起的，或者与结节病、肺气肿或特发性肺纤维化相关。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由哮喘、慢性支气...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克·特罗尔，
申请(专利权)人：尼尔医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB