一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种酪氨酸激酶抑制剂，其化学名为1‑(2‑氟‑4‑((6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基)苯基)‑3‑(4‑氟苯基)脲，结构如式(Ⅰ)所示。同时，本发明专利技术还公开了所述酪氨酸激酶抑制剂的用途。本发明专利技术提供的酪氨酸激酶抑制剂能有效抑制VEGFR2和VEGFR3的酶活性，可有效治疗受酪氨酸激酶调控并与所述酪氨酸激酶信号转导途径异常相关的疾病，包括乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈的癌症和它们的远端转移，以及淋巴瘤、肉瘤和白血病等。

A tyrosine kinase inhibitor and its use

The present invention discloses a tyrosine kinase inhibitor, whose chemical name is 1 ((2) fluorine 4 ((two methoxy quinoline 4) phenyl) phenyl) 3 (4, fluoro phenyl) urea, as shown in structure (I). Meanwhile, the invention also discloses the use of the tyrosine kinase inhibitor. The tyrosine kinase inhibitors provided by the present invention can effectively inhibit the enzyme activity of VEGFR2 and VEGFR3, and can effectively treat diseases regulated by tyrosine kinase and abnormally related to the tyrosine kinase signal transduction pathway, including breasts, respiratory, brain, reproductive organs, digestive tract, urinary tract, eye, liver, skin, head and / or Cancers of the cervix and their distal metastasis, as well as lymphoma, sarcoma and leukemia.

【技术实现步骤摘要】
一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTK.s)是细胞表面一大类重要受体家族，主要参与调节细胞生长、分化过程，已证实3种受体酪氨酸激酶家族及其配体的相互作用在肿瘤血管形成中起着关键的调节作用，包括血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)/血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)、Angiopoietin/Tie和Ephrin/Eph系统(RoskoskiRJr，CritRevOncolHematol.，2007，62(3)，179-213.)。其中VEGF是目前发现的最为强大和专一的刺激血管内皮细胞增生的因子，血管新生的所有环节都需要VEGF的参与(FerraraN等，BiochemBiophysResCommun.，1989，161(2)，851-858)。美国FDA于2004年批准靶向VEGF的抗体贝伐单抗(Avastin)，该药在临床与化疗药物联合治疗结肠癌时可明显延长病人生命，但因同时抑制了VEGF的正常生理功能，病人使用后出现高血压、出血、血栓形成等副反应。实验表明，诱导肿瘤血管正常化而不是完全拮抗VEGF导致血管异常可以获得更好的疗效(R.K.Jain等，Science，2005，307，5706，58-62.)。在VEGF相关受体中，VEGFR2作为VEGF的主要功能受体，在完整细胞中经历配体依赖的强酪氨酸磷酸化，VEGF对内皮细胞的主要生理功能几乎都是通过激活VEGFR2来实现的，包括刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性、对内皮细胞的趋化作用等。靶向抑制VEGFR2信号转导可以有效促进或调节肿瘤血管正常化(S.Goel,N等，J.Natl.CancerInst.，2013，105(16)，1188-1201.；J.C.Su等，Sci.Rep.，2016，6，28888；AminoN等，ClinCancerRes.2006，12(5)，1630-1638)。因此抑制VEGFR2也是一种抑制血管新生的策略。研究表明，在乳腺癌(FanM等，BreastCancerResTreat.2014，143(1)，141-151)，胃癌或食管癌(Fuchs,C.S.等，Lancet，2014，383,31–39)，肺癌(ChatterjeeS等，JClinInvest.2013，123(4)，1732-1740)，卵巢癌(GarofaloA等，ClinCancerRes.2003，9(9)，3476-3485)，结直肠癌(PayenT等，UltrasoundMedBiol.2015，41(8)，2202-2211；FoerschS等，Gastroenterology.2015，149(1)，177-189)等在内的各种肿瘤中，均表现出针对VEGFR2调控后肿瘤生长的有效抑制；相对于VEGF而言，靶向VEGFR2的药物针对性更强，安全性更好。VEGFR3(也称为flt-4)主要在正常成人组织中的淋巴管内皮细跑上表达。目前认为，淋巴管主要由VEGF-C/VEGFR3途径诱导生成。肿瘤相关的淋巴管生成因子诱导的淋巴管生成促进新的导管生长进入肿瘤，这为肿瘤细胞提供了进入系统循环的通道。很多恶性肿瘤都高度表达VEGFR3、VEGF-C。肿瘤源性VEGF-C和VEGFR3表达可诱导瘤周淋巴管增生，促进肿瘤的淋巴道转移(StackerSA等，NatRevCancer.2002，2(8)，573-583)。研究证实，阻断VEGFR3作用可有效阻断淋巴管的增生，且对已形成淋巴管在形态上无影响(PytowskiB等，JNatlCancerInst.，2005，97(1)，14-21)。通过阻断VEGFR3与VEGF-C的相互作用可以抑制肿瘤的扩散(KarpanenT等，CancerRes.2001，61(5)，1786-1790)。我们发现，本专利技术的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶具有非常好的抑制活性，前期实验结果表明，本专利技术化合物对小鼠多种肿瘤具有比阳性药卡博替尼更好的抑瘤作用，且无明显毒副作用。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种更有效的酪氨酸激酶抑制剂，能抑制VEGFR2和VEGFR3的酶活性，可有效治疗受酪氨酸激酶调控并与所述酪氨酸激酶信号转导途径异常相关的疾病。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，所述酪氨酸激酶抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示：优选地，所述酪氨酸激酶抑制剂药学上可接受的盐为有机酸或无机酸的碱式盐；优选地，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸或扁桃酸。所述酪氨酸激酶抑制剂化学名为1-(2-氟-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲，其合成包括以下步骤：(1)由化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)反应得到化合物(Ⅳ):(2)由化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)反应得到化合物(Ⅶ):(3)由化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅶ)反应得到本专利技术所述酪氨酸激酶抑制剂(Ⅰ)：本专利技术还提供了所述酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗酪氨酸激酶信号通路转导异常疾病药物中的用途。本专利技术提供的酪氨酸激酶抑制剂能有效抑制VEGFR2和VEGFR3的酶活性，可用于制备治疗受酪氨酸激酶调控并与所述酪氨酸激酶信号转导途径异常相关的疾病。优选地，所述酪氨酸激酶信号通路由VEGFR2或VEGFR3介导。优选地，所述酪氨酸激酶信号通路转导异常疾病为癌症。优选地，所述癌症包括乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈的癌症和它们的远端转移，淋巴瘤、肉瘤和白血病。优选地，所述乳癌包括但不限于非浸润性癌、早期浸润性癌、浸润性特殊癌、浸润性非特殊癌；所述呼吸道癌症包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、头颈癌、胸膜间皮瘤；所述脑癌包括但不限于中枢神经肿瘤、外周神经肿瘤、脑膜肿瘤、松果体瘤；所述雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺肿瘤、睾丸和周围组织肿瘤、阴茎肿瘤；雌性生殖器官肿瘤包括但不限于卵巢和腹膜肿瘤、输卵管和子宫韧带肿瘤、子宫肿瘤、子宫颈肿瘤、外阴肿瘤；所述泌尿道肿瘤包括但不限于肾脏肿瘤、浸润性尿路上皮癌、膀胱癌、绒毛状腺癌、颗粒细胞瘤、脐尿管癌；所述消化系统肿瘤包括但不限于食管肿瘤、胃肿瘤、小肠肿瘤、阑尾肿瘤、结肠和直肠肿瘤、肛管肿瘤、肝和内胆管肿瘤、胆囊和肝外胆管肿瘤、胰腺外分泌肿瘤；所述眼部肿瘤包括但不限于视网膜母细胞瘤、眼睑皮脂腺癌、眼眶淋巴管肿瘤、眼眶骨肉瘤、虹膜黑色素瘤、视神经胶质瘤、虹膜平滑肌瘤；所述肝癌包括但不限于肝母细胞瘤、肝淋巴瘤、肝间叶性肿瘤、肝继发性肿瘤、胆囊和肝外胆管癌、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、混合型肝细胞癌；所述皮肤癌包括但不限于上皮细胞肿瘤、黑色素细胞肿瘤、淋巴造血系统肿瘤、皮肤软组织肿瘤；所述头和/或颈肿瘤包括但不限于鼻腔/鼻窦肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示：2.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗酪氨酸激酶信号通路转导异常疾病药物中的用途。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酪氨酸激酶信号通路由VEGFR2或VEGFR3介导。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酪氨酸激酶信号通路转导异常疾病为癌症；优选地，所述癌症包括乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈的癌症和它们的远端转移，淋巴瘤、肉瘤和白血病。5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂药学上可接受的盐为有机酸或无机酸的碱式盐；优选地，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，钱学启，王嫣，邓联武，谢爽，马超，廖美华，李大萍，
申请(专利权)人：广州六顺生物科技有限公司，北京北科华夏生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44