一种卡博替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡博替尼的制备方法，具体涉及以5，6‑二甲氧基‑4‑羟基喹啉、TsCl、对氟硝基苯、1‑(4‑氟苯基)氨基羰基环丙烷甲羧酸为原料，经过羟基保护反应、偶联反应、还原反应、缩合反应四步合成卡博替尼；本发明专利技术提供的卡博替尼的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、易操作、安全、适宜工业化的制备方法。

A preparation method of carbatinib

The invention relates to a preparation method of carbopinii, involving 5, 6, two methoxy 4 hydroxyl quinoline, TsCl, fluoro nitrobenzene, 1 (4 fluoro phenyl) amino carbonyl cyclopropane carboxylic acid as raw material, and through hydroxyl protection reaction, coupling reaction, reduction reaction and condensation reaction, four steps are made to synthesize Kaboti Ni. The preparation method of Kaboti Ni is a preparation method with high yield, low cost, less waste, easy operation, safety and suitable for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种卡博替尼的制备方法
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种卡博替尼的制备方法。
技术介绍
卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，由美国Exelixis生物制药公司研发。作为一种抑制MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和RET的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞发生和发展，临床上用于进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。2012年11月19日由美国FDA批准上市，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。卡博替尼(cabozantinib、XL184、BMS-907351)是过去2年中获批用于治疗甲状腺髓样癌的第2种药物，另一种药物为阿斯利康的Caprelsa。甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见性、难治性、缓慢进展性疾病，来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)，降钙素是一种激素，有助于维持血液中钙的健康水平。据美国国家癌症研究所估计，在2012年，将有56460例患者诊断为甲状腺癌，其中1780例将死于该病。甲状腺癌中，约有4％为甲状腺髓样癌。WO2005030140公开了一种合成卡博替尼的方法，该方法以环丙烷-1，1-二羧酸、4-氟苯胺为原料，反应得到中间体1-(4-氟苯基)氨甲酰基环丙烷甲酸，然后与O-苄基对氨基苯酚盐酸盐反应，得到中间体N-(4-苄氧基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；然后与6，7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯反应，得到目标化合物卡博替尼。此路线所采用的起始原料环丙烷-1，1-二羧酸与6，7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯的价格较为昂贵；此外，合成过程还涉及苄基保护和脱保护，步骤繁琐。WO2012109510A1公开了另一种合成卡博替尼的方法，该方法以6，7-二甲氧基4-羟基喹啉，对氟苯胺和1，3-环丙烷二羧酸为原料，经氯化反应、偶联反应、缩合反应，酰氯化反应、酰胺化反应五步合成卡博替尼。该方法主要存在的缺点是大量使用剧毒品三氯氧磷、二氧化硫和草酰氯，对环境污染较为严重，对设备腐蚀严重。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种卡博替尼的制备方法。本专利技术采用以下技术方案：一种卡博替尼的制备方法，包括以下步骤：步骤一：在反应瓶中加入二氯甲烷，加入6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉和碱，在0～30℃滴加对甲苯磺酰氯与二氯甲烷溶液；反应完毕后,分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体1；步骤二：向反应瓶中加入溶剂，加入中间体1、碱和对氟硝基苯，升温80～110℃反应；反应完毕后，浓缩溶液，将反应液加入水中；过滤、水洗、烘干，得中间体2；步骤三：向高压釜中加入溶剂，加入中间体2和催化剂，升温30～50℃反应10个小时；降至室温，压滤、浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体3；步骤四：在三口瓶中加入二氯甲烷，加入中间体3和1-(4-氟苯基)氨基羰基环丙烷甲羧酸，然后加入缩合剂，升温回流反应10个小时；降至室温，过滤，滤液用碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷层浓缩，析晶，过滤，烘干，用乙酸乙酯重结晶，得卡博替尼。优选的，步骤一中所述的碱为二异丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺或N-甲基吗啉。优选的，步骤二中所述的溶剂为DMF、DMA、DMSO或1，4-二氧六环。优选的，步骤二中所述的碱为K2CO3、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠或氢化钠。优选的，步骤三中所述的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。优选的，步骤三中所述的催化剂为雷尼镍、Pd/C或Pt/C。优选的，步骤四中所述的缩合剂为DDC、DIC或EDCl。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术通过对反应路线进行再设计，使用对氟硝基苯代替经常使用的对羟基苯胺，大大地提高反应收率和产品质量，反应路线比较新颖。2)本专利技术的合成工艺操作简便,反应时间短,无需纯化中间体,可以高产率得到卡博替尼。3)本专利技术操作方便、安全可靠、后处理方便、绿色环保、便于工业化。附图说明图1为本专利技术实施例卡博替尼的制备方法的反应方程图。具体实施方式以下结合实施例，对本专利技术中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本实施例提供一种卡博替尼的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：步骤一：在反应瓶中加入1L二氯甲烷，加入150g6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉和100g三乙胺，在0～10℃滴加150g对甲苯磺酰氯与100ml二氯甲烷溶液。反应完毕后,分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，浓缩、析晶、过滤、烘干，得到260g中间体1,收率为99％。步骤二：向反应瓶中加入1LDMF，加入250g中间体1,120g碳酸钾和100g对氟硝基苯，升温100℃反应。反应完毕后，浓缩溶液，将反应液加入水中；过滤、水洗、烘干，得到202g中间体2,收率为91％。步骤三：向高压釜中加入500ml甲醇，加入100g中间体2和25g雷尼镍，升温30℃反应10个小时；降至室温，压滤、浓缩、析晶、过滤、烘干，得到86g中间体3，收率为95％。步骤四：在三口瓶中加入250二氯甲烷，加入50g中间体3和40g1-(4-氟苯基)氨基羰基环丙烷甲羧酸，然后加入35gDCC，升温回流反应10个小时；降至室温，过滤，滤液用碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷层浓缩，析晶，过滤，烘干，用乙酸乙酯重结晶，得到73g卡博替尼,收率为86％。以上所述，仅是本专利技术的较佳实施例而已，并非对本专利技术的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本专利技术要求的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡博替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：在反应瓶中加入二氯甲烷，加入6，7‑二甲氧基‑4‑羟基喹啉和碱，在0～30℃滴加对甲苯磺酰氯与二氯甲烷溶液；反应完毕后,分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体1；步骤二：向反应瓶中加入溶剂，加入中间体1、碱和对氟硝基苯，升温80～110℃反应；反应完毕后，浓缩溶液，将反应液加入水中；过滤、水洗、烘干，得中间体2；步骤三：向高压釜中加入溶剂，加入中间体2和催化剂，升温30～50℃反应10个小时；降至室温，压滤、浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体3；步骤四：在三口瓶中加入二氯甲烷，加入中间体3和1‑(4‑氟苯基)氨基羰基环丙烷甲羧酸，然后加入缩合剂，升温回流反应10个小时；降至室温，过滤，滤液用碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷层浓缩，析晶，过滤，烘干，用乙酸乙酯重结晶，得卡博替尼。

【技术特征摘要】
1.一种卡博替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：在反应瓶中加入二氯甲烷，加入6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉和碱，在0～30℃滴加对甲苯磺酰氯与二氯甲烷溶液；反应完毕后,分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体1；步骤二：向反应瓶中加入溶剂，加入中间体1、碱和对氟硝基苯，升温80～110℃反应；反应完毕后，浓缩溶液，将反应液加入水中；过滤、水洗、烘干，得中间体2；步骤三：向高压釜中加入溶剂，加入中间体2和催化剂，升温30～50℃反应10个小时；降至室温，压滤、浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体3；步骤四：在三口瓶中加入二氯甲烷，加入中间体3和1-(4-氟苯基)氨基羰基环丙烷甲羧酸，然后加入缩合剂，升温回流反应10个小时；降至室温，过滤，滤液用碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷层浓缩，析晶，过滤，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王坤鹏，韩月林，
申请(专利权)人：南京法恩化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32