本发明专利技术提供一种用于治疗有需要的哺乳动物的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的方法，所述方法包含向所述哺乳动物一日两次给予第一治疗有效剂量的Janus激酶(JAK)抑制剂持续一定天数，所述天数足以减轻或消除所述哺乳动物的一种或多种临床征象，接着以降低的频率给予第二治疗有效剂量的所述JAK抑制剂。
The drug delivery scheme of JANUS kinase (JAK) inhibitors
The present invention provides a method for the treatment of allergic dermatitis, atopic dermatitis or one or more of the symptoms of a required mammal. The method includes a constant number of days for the Janus kinase (JAK) inhibitor that is given two times a day to the mammal, which is sufficient to reduce or eliminate the number of days. Describes one or more clinical manifestations of mammals, followed by a reduced frequency of administration of the second effective dose of the JAK inhibitor.
【技术实现步骤摘要】
JANUS激酶(JAK)抑制剂的给药方案本申请是申请号为201380038563.3、申请日为2013年7月18日、专利技术名称为“JANUS激酶(JAK)抑制剂的给药方案”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及Janus激酶(JAK)抑制剂。本专利技术还涉及如发痒、瘙痒以及皮炎的疾病和病况。本专利技术还涉及某些具有作为JAK抑制剂的活性的化合物的给予和给药。
技术介绍
蛋白激酶是催化蛋白质中的特定残基磷酸化的酶家族，广泛地归类成酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达或不当调节、异常调节或失调产生的不当激酶活性以及生长因子或细胞因子的过度或不足产生已牵涉到许多疾病，包括(但不限于)癌症、心血管病、过敏、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫性疾病、发炎性疾病、骨疾病、代谢障碍以及神经和神经退化性病症，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)。不当激酶活性触发与牵涉到上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、存活、细胞凋亡、有丝分裂发生、细胞周期控制以及细胞移动性相关的多种生物细胞响应。因此，蛋白激酶已显现为作为治疗性干预目标的重要酶类别。具体来说，细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK-1、JAK-2、JAK-3以及Tyk-2)在细胞因子信号传导中起到重要作用(基谢廖娃(Kisseleva)等人，基因(Gene)，2002，285，1；山冈(Yamaoka)等人基因组生物学(GenomeBiology)2004，5，253)。细胞因子在结合于其受体时激活JAK，JAK接着使细胞因子受体磷酸化，由此形成最终会引起基因表达的信号传导分子(尤其是信号转导子和转录激活子(STAT)家族成员)的对接位点。已知许多细胞因子会激活JAK家族。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于治疗动物、尤其是有需要的哺乳动物的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的方法，所述方法包含向所述哺乳动物一日两次给予第一治疗有效剂量的Janus激酶(JAK)抑制剂持续一定天数，所述天数足以减轻或消除所述哺乳动物的一种或多种临床征象，接着以降低的频率给予第二治疗有效剂量的所述JAK抑制剂。在一个实施例中，第一治疗有效剂量和第二治疗有效剂量是经口给予的。在另一个实施例中，第一治疗有效剂量是肠胃外给予的，且第二治疗有效剂量是经口给予的。本专利技术还提供一种用于治疗如本文所述的有需要的哺乳动物的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的方法，其中JAK抑制剂是式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地经羟基取代的C1-4烷基。在一个实施例中，R1是甲基。在另一个实施例中，R1是乙基或环丁基。在另一个实施例中，JAK抑制剂是N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种用于治疗有需要的哺乳动物的异位性皮炎或瘙痒的方法，其包含向哺乳动物一日两次经口给予第一治疗有效剂量的N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐持续一定天数，所述天数足以减轻或消除所述哺乳动物的一种或多种临床征象，接着以降低的频率经口给予第二治疗有效剂量的N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个实施例中，哺乳动物是选自狗和猫的伴侣动物。在另一个实施例中，哺乳动物是狗。在用于通过给予JAK抑制剂(例如N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐)来治疗哺乳动物的异位性皮炎或瘙痒的本专利技术方法的一个实施例中，第一治疗有效剂量是每千克哺乳动物体重约0.4到约0.6mg并且是一日两次给予的。在这个实施例中，第二治疗有效剂量优选地是每千克哺乳动物体重约0.4到约0.6mg并且是以降低的频率给予的。在另一个实施例中，给予第一治疗有效剂量的天数是1天到42天，优选地是14天。本专利技术还提供用于治疗有需要的哺乳动物的由免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常引起的或与免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常有关的疾病或病况的方法，所述方法包含向哺乳动物每日两次经口给予治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地经羟基取代的C1-4烷基，持续1天到42天(6周)的时间，接着向哺乳动物每日一次给予治疗有效量。优选地，所述化合物是N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺。优选地，在这一方法中，向哺乳动物每日两次给予治疗有效量的式I化合物持续1到14天的时间，接着向哺乳动物每日一次给予治疗有效量。在另一个实施例中，所述疾病或病况是过敏反应或湿疹。本专利技术还提供用于治疗如上文所列的有需要的哺乳动物的由免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常引起的或与免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常有关的疾病或病况的方法，其中式I化合物的治疗有效量是每千克哺乳动物体重约0.4mg到每千克哺乳动物体重约3.0mg。剂量可以是0.1到2mg/kg，或0.2到1mg/kg，或0.3到0.8mg/kg。优选地，式I化合物的治疗有效量是每千克哺乳动物体重约0.4mg到每千克哺乳动物体重约0.6mg。本专利技术还提供一种用于改进Janus激酶-1(JAK-1)抑制剂的治疗比的方法，其包含：经至少5天时间向哺乳动物给予足以抑制依赖于JAK-1的白介素的多个治疗有效剂量的所述JAK-1抑制剂；其中所述多个治疗有效剂量不达到高于造血细胞因子的IC50的所述JAK-1抑制剂的峰值药物水平。本专利技术进一步提供一种用于维持哺乳动物的抑制走廊(inhibitioncorridor)的方法，其包含根据本文所述的给药方案给予本文所述的化合物。在一个更具体实施例中，白介素是选自由以下组成的群组：IL-31、IL-4、IL-2、IL-6以及IL-13。在一个更具体实施例中，造血细胞因子是选自由以下组成的群组：促红细胞生成素(EPO)或粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)。在另一个实施例中，给予时间是至少10天、12天或优选地14天。附图说明图1.化合物1的药物浓度和与抑制细胞因子功能的关系。图2.在经口每日两次给予(第0天、第21天)和每日一次给予(第53天、第168天)0.6mg/kg、1.8mg/kg以及3.0mg/kg之后比格犬中化合物1的最小二乘均值血浆浓度时间特征曲线。具体实施方式“哺乳动物”是指人类或非人类动物，包括家畜和伴侣动物。短语“伴侣动物”是指作为宠物饲养的动物。伴侣动物的实例包括猫、狗以及马。术语“家畜”是指为了制得如食品或纤维的产品或为其劳动力而在农业环境中饲养或培养的动物。在一些实施例中，家畜适于被哺乳动物(例如人类)食用。家畜动物的实例包括牛、山羊、马、猪、绵羊(包括羔羊)以及兔。出于本专利技术的目的，“哺乳动物”的定义内还包括禽类，如鸡、鸭以及火鸡。如本文所用的“治疗比”是指药物的治疗作用与毒性或不良影响的比较。治疗作用可以通过疾病病况减少或如下方定义的其它“治疗”形式来获得。其也可以通过调节具体目标(如抑制牵涉疾病病况(如异位性皮炎)的白介素)来获得。因此，改进治疗比本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.Janus激酶‑1抑制剂N‑甲基‑1‑{反‑4‑[甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗狗的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的药物中的用途，它包括向所述狗以每千克体重0.4‑0.6毫克的剂量至少一日两次给予第一治疗有效剂量的所述Janus激酶‑1抑制剂，直到14天，接着以每千克体重0.4‑0.6毫克的剂量一天一次给予第二治疗有效剂量的所述Janus激酶‑1抑制剂。
【技术特征摘要】
2012.07.20 US 61/674,289;2013.04.25 US 61/815,8031.Janus激酶-1抑制剂N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗狗的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的药物中的用途，它包括向所述狗以每千克体重0.4-0.6毫克的剂量至少一日两次给予第一治疗有效剂量的所述Janus激酶-1抑制剂，直到14天，接着以每千克体重0.4-0.6...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·冈萨雷斯，S·B·科斯格罗夫，P·B·马尔帕斯，M·R·斯特格曼，W·T·科勒德，
申请(专利权)人：硕腾服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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