法尼醇X受体调节剂制造技术

本申请提供一种具有式I的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】法尼醇X受体调节剂
技术介绍
法尼醇X受体(FXR)是作为控制胆汁酸稳态的胆汁酸传感器起作用的核受体。FXR在各种器官中表达，并显示参与许多疾病和病状(如肝脏疾病、肺部疾病、肾脏疾病、肠道疾病和心脏疾病)以及生物过程(包括葡萄糖代谢、胰岛素代谢和脂质代谢)。许多天然胆汁酸是FXR调节剂，并且能够调控FXR介导的疾病和病状(Gioiello等人，2014Curr.Top.Med.Chem.[医药化学当前论题]14,2159)。例如，天然胆汁酸如鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、以及它们的牛磺酸和甘氨酸共轭物用作FXR配体。天然胆汁酸的衍生物也一直被描述为FXR调节剂。欧洲专利号0312867描述了天然胆汁酸诸如熊去氧胆酸、熊果胆酸、鹅去氧胆酸、以及胆酸的6-甲基衍生物。WO2002/75298披露了作为FXR调节剂的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(下文也称为6-乙基-鹅去氧胆酸，或6-ECDCA)、其盐、溶剂化物、以及氨基酸共轭物，其可以用于预防或治疗FXR介导的疾病或病状。然而，众所周知的是，天然胆汁酸和胆汁酸衍生物不仅调节其他核激素受体，而且还是用于G蛋白偶联受体(GPCR)TGR5的调节剂。受体选择性是与开发旨在调节核激素受体如FXR的治疗性化合物有关的问题。非选择性治疗化合物可能携带增加的副作用风险。在治疗化合物的开发中需要克服的其他障碍包括不适合的药物代谢动力学概况、安全问题如毒性(例如，肝脏)以及不良的药物-药物相互作用。因此，仍然需要适用于药物开发的另外的选择性FXR调节剂，例如对其他核受体具有选择性和/或不会显著活化胆汁酸GPCRTGR5的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供调节FXR的化合物。在一方面，本专利技术提供一种具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物，其中：R1是OH、烷氧基、卤素或氧代；R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、或任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基，或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R4是H、卤素、任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基、烯基或炔基；R5和R6各自独立地是H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2或卤素，或者R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R7是OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羟基异噁唑基、3-羟基异噻唑基或2,4-二氟-3-羟苯基；R8、R9和R10各自独立地是H、OH、卤素、或任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基，或R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或杂环，该杂环包含1或2个选自N、O和S的杂原子，或R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或杂环，该杂环包含1或2个选自N、O和S的杂原子；m是0、1或2；n是0或1；p是0或1；并且是单键或双键，条件是当每个是单键，m、n和p的和是2，R1是OH，并且R8、R9和R10各自是H时，则R7不是CO2H。本专利技术进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物、以及药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术还提供一种用于治疗或预防由FXR介导的疾病或病状的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物。本专利技术还提供生产用于治疗或预防由FXR介导的疾病和病状的药物的，其中该药物包含具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物。本专利技术进一步提供用于治疗或预防由FXR介导的疾病或病状的组合物，包括药物组合物，其中该组合物包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物。除非另外定义，否则在此所使用的所有技术和科技术语均具有如本专利技术所属的领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可以在本专利技术的实践或测试中使用类似于或等效于在此所述的那些方法和材料的方法和材料，但适合的方法和材料描述如下。这些材料、方法和实例仅是说明性的并且不意图具有限制性。根据以下详细说明，本专利技术的其他特征和优点将是清楚的。具体实施方式定义在此收集了在说明书和权利要求书中使用的某些术语。如在此所使用，短语“本专利技术的化合物”是指具有式I、II、III、IV、V、VI、VII、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、Id中任一个的化合物、或在此明显披露的任何化合物。如在此所使用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃部分。术语“C1-C6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃部分。“C1-C4烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃部分。具有碳-碳双键的反式和顺式异构体两者均涵盖在术语“烯基”下。烯基部分的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、以及2-己烯基。如在此所使用，“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃部分。炔基部分的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、5-丁-1-烯-3-炔基、以及3-己炔基。术语“烷氧基”是指共价附接至氧原子的直链或支链的饱和烃。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、以及戊氧基。如在此所使用，术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。术语“任选取代的”是指可以或不可以被取代的指定部分，并且当被取代时是单取代的、二取代的或三取代的，如被1、2或3个取代基取代。在一些情况下，取代基是卤素或OH。如在此所使用，“碳环(carbocycle)”、“碳环的”或“碳环(carbocyclicring)”旨在包括具有指定数目的碳的任何稳定的单环或双环，该单环或双环中的任一个可以是饱和的、不饱和的或芳族的。碳环包括环烷基和芳基。例如，C3-C8碳环旨在包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的单环或双环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、以及苯基。如在此所使用，“杂环”、“杂环的”或“杂环基团”包括含有至少一个环杂原子(例如，N、O或S)的任何环结构(饱和的、不饱和的或芳族的)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、氧杂环丁烷、吡喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、以及四氢呋喃。杂环基团的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亚吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、以及嘧啶基。如在此所使用，术语“环烷基”是指具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,2461.一种具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物，其中：R1是OH、烷氧基、卤素或氧代；R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、或任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基，或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R4是H、卤素、任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基、烯基或炔基；R5和R6各自独立地是H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2或卤素，或者R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R7是OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羟基异噁唑基、3-羟基异噻唑基或2,4-二氟-3-羟苯基；R8、R9和R10各自独立地是H、OH、卤素、或任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基，或R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或杂环，该杂环包含1或2个选自N、O和S的杂原子，或R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或杂环，该杂环包含1或2个选自N、O和S的杂原子；m是0、1或2；n是0或1；p是0或1；并且是单键或双键，条件是当每个是单键，m、n和p的和是2，R1是OH，并且R8、R9和R10各自是H时，则R7不是CO2H。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有式Ia的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物。3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有式Ib或Ic的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是OH、烷氧基或氧代。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是OH或烷氧基。6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是卤素。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是OH。8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是烷氧基。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3是H。10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3是OH或卤素。11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被一个或多个卤素或OH取代的C1-C6烷基。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R6是OH或H。13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R6是OSO3H、OCOCH3或OPO3H2。14.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有式Id的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物。15.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有式Ie的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7是OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H或C(O)NHOH。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R7是OH、OSO3H、OSO2NH2、OPO3H2或CO2H。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R7是OH。19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R7是CO2H。20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R7是OSO3H。21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R7是SO3H。22.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R7是OSO2NH2或SO2NH2。23.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R7是OPO3H2、PO3H2或C(O)NHOH。24.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7是四唑基、噁二唑基、噻二唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羟基异噁唑基、3-羟基异噻唑基或2,4-二氟-3-羟苯基。25.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7是OH、OSO3H、OSO2NH2、OPO3H2、CO2H、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羟基异噁唑基、3-羟基异噻唑基或2,4-二氟-3-羟苯基。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是OH。27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是H或卤素。28.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个卤素或OH取代的C1-C6烷基。29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R5是OH或H。30.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R5是OSO3H、OCOCH3或OPO3H2。31.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成羰基。32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4是H或卤素。33.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一个或多个卤素或OH取代的C1-C6烷基。34.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4是C2-C6烯基或C2-C6炔基。35.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4是甲基、乙基或丙基。36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中m是0。37.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中m是1。38.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中m是2。39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中n是1。40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中p是0。41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R4处于α位置。42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中R1处于β位置。43.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：44.一种如权利要求1所述的化合物的盐。45.如权利要求44所述的化合物，其中R7是OSO3-。46.如权利要求35所述的化合物，其中R7是OSO3-Na+。47.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物，其中：R1是烷氧基或氧代；R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、或任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基，或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R4是H、卤素、任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基、烯基或炔基；R5和R6各自独立地是H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2或卤素，或者R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R7是OH、OSO3H、SO3H、OSO2NH2、SO2NH2、OPO3H2、PO3H2、CO2H、C(O)NHOH、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羟基异噁唑基、3-羟基异噻唑基或2,4-二氟-3-羟苯基；R8、R9和R10各自独立地是H、OH、卤素、或任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基，或R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或杂环，该杂环包含1或2个选自N、O和S的杂原子，或R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或杂环，该杂环包含1或2个选自N、O和S的杂原子；m是0、1或2；n是0或1；p是0或1；并且是单键或双键。48.一种具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物，其中：R1是OH、烷氧基、卤素或氧代；R2和R3各自独立地是H、OH、卤素、或任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基，或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R4是H、卤素、任选地被一个或多个卤素或OH取代的烷基、烯基或炔基；R5和R6各自独立地是H、OH、OSO3H、OCOCH3、OPO3H2或卤素，或者R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成羰基；R7是OSO3H、OSO2NH2、OPO3H2、C(O)NHOH、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羟基异噁唑基、3-羟基异噻唑基或2,4-二氟-3-羟苯基；R8、R9和R10各自独立地是H、OH、卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·佩里恰里，A·焦伊洛，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US