本文公开了式II的化合物，或其盐。
【技术实现步骤摘要】
作为TRKA激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2012年5月9日；申请号：201510473903.6；专利技术名称：作为TRKA激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物)的分案申请。专利技术背景本专利技术涉及新型化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制造所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地说，本专利技术涉及吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物，所述化合物显示出TrkA激酶抑制作用并且所述化合物适用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病以及某些感染性疾病。疼痛病状的当前治疗方案利用若干种类的化合物。阿片样物质(如吗啡)具有若干缺点，包括催吐、便秘和负面呼吸效应，以及成瘾的可能。非类固醇抗炎止痛剂(NSAID，如COX-1型或COX-2型)也具有缺点，包括在治疗严重疼痛中功效不足。另外，COX-1抑制剂可以引起粘膜溃疡。因此，持续存在对用于缓解疼痛尤其慢性疼痛的新型和更有效的治疗的需要。Trk's是由称为神经营养因子(NT)的一群可溶性生长因子所激活的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养因子之中的是(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑衍生神经营养因子(BDNF)和NT-4/5以及(iii)激活TrkC的NT3。Trk's在神经元组织中广泛表达，并且牵涉神经元细胞的维持、信号传递和存活(Patapoutian,A.等,CurrentOpinioninNeurobiology,2001,11,272-280)。已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的许多临床前动物模型中有效。例如，已示出如RN-624的拮抗性NGF和TrkA抗体在炎症性和神经病性疼痛的动物模型中有效(Woolf,C.J.等(1994)Neuroscience62,327-331；Zahn,P.K.等(2004)J.Pain5,157-163；McMahon,S.B.等,(1995)Nat.Med.1,774-780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)NeuroReport8,807-810；Shelton,D.L.等(2005)Pain116,8-16；Delafoy,L.等(2003)Pain105,489-497；Lamb,K.等(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361；Jaggar,S.I.等(1999)Br.J.Anaesth.83,442-448)并且在神经病性疼痛动物模型中有效(Ramer,M.S.和Bisby,M.A.(1999)Eur.J.Neurosci.11,837-846；Ro,L.S.等(1999)；Herzberg,U.等,Pain79,265-274(1997)Neuroreport8,1613-1618；Theodosiou,M.等(1999)Pain81,245-255；Li,L.等(2003)Mol.Cell.Neurosci.23,232-250；Gwak,Y.S.等(2003)Neurosci.Lett.336,117-120)。还已显示由肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞所分泌的NGF直接刺激位于周围疼痛纤维上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各种肿瘤模型证实，用单克隆抗体中和NGF将癌症相关的疼痛抑制至类似或超过吗啡的最高耐受剂量的程度。因为TrkA激酶可充当NGF驱动的生物反应的中介者，所以TrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可提供慢性疼痛病况的有效治疗。近期的文献也已显示，Trk激酶的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症相关，包括成神经细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等,Clin.CancerRes.2003,9,2248-2259)、结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science2003,300,949)、黑素瘤(Truzzi,F.等,Dermato-Endocrinology2008,3(1),第32-36页)、头颈癌(Yilmaz,T.等,CancerBiologyandTherapy2010,10(6),第644-653页)、胃癌(Du,J.等,WorldJournalofGastroenterology2003,9(7),第1431-1434页)、肺癌(RicciA.,等,AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology25(4),第439-446页)、乳癌(Jin,W.等,Carcinogenesis2010,31(11),第1939-1947页)、成胶质细胞瘤(Wadhwa,S.等,JournalofBiosciences2003,28(2),第181-188页)、成神经管细胞瘤(Gruber-Olipitz,M.等,JournalofProteomeResearch2008,7(5),第1932-1944页)、分泌性乳癌(Euthus,D.M.等,CancerCell2002,2(5),第347-348页)、唾液腺癌(Li,Y.-G.等,ChineseJournalofCancerPreventionandTreatment2009,16(6),第428-430页)、乳头状甲状腺癌(Greco,A.等,MolecularandCellularEndocrinology2010,321(1),第44-49页)以及成人骨髓性白血病(Eguchi,M.等,Blood1999,93(4),第1355-1363页)。在癌症的临床前模型中，TrkA、TrkB和TrkC的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和停止肿瘤转移中都有效(Nakagawara,A.(2001)CancerLetters169:107-114；Meyer,J.等(2007)Leukemia,1-10；Pierottia,M.A.和GrecoA.,(2006)CancerLetters232:90-98；EricAdriaenssens,E.等CancerRes(2008)68:(2)346-351)。另外，已显示神经营养因子/Trk途径的抑制在用NGF抗体或TrkA的非选择性小分子抑制剂的炎症性疾病的临床前模型的治疗中有效。例如，神经营养因子/Trk途径的抑制已牵涉以下的临床前模型：包括哮喘的炎症性肺疾病(Freund-Michel,V；Frossard,N.,Pharmacology&Therapeutics(2008)117(1),52-76)、间质性膀胱炎(HuVivianY等TheJournalofUrology(2005),173(3),1016-21)、包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn’sdisease)的炎症性肠病(DiMola,F.F等,Gut(2000)46(5),670-678)和如特应性皮炎(Dou,Y.-C.等ArchivesofDermatologicalResearch(2006)298(1),31-37)、湿疹和牛皮癣(Raychau本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有式II的化合物，或其盐，
【技术特征摘要】
2011.05.13 US 61/485,8581.具有式II的化合物，或其盐，其中:Y-B部分和NH2部分呈反式构型；Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基；R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；R2为H、F或OH；Y为键；B为Ar1或hetAr1；Ar1是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基以及CN；和hetAr1是5至6元杂芳基，其具有1至3个独立地选自N、S和O的环杂原子，并且任选被1至2个独立地选自以下的基团取代：(1-6C)烷基、卤素...
【专利技术属性】
技术研发人员：S艾伦，SW安德鲁斯，JF布莱克，KR康德罗斯基，J哈斯，L黄，降于桐，T克尔彻，GR科拉科夫斯基，徐钟裱，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。