6-苯乙基-4-羟基-2（1H）-吡啶酮-3-甲酰胺类衍生物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一类新的6‑苯乙基‑4‑羟基‑2(1H)‑吡啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物，即通式I类化合物，其具有良好的抗乙肝病毒活性，各个基团的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了该衍生物的制备方法以及含有该衍生物的药物组合物以及所述6‑苯乙基‑4‑羟基‑2(1H)‑吡啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物和包含所述6‑苯乙基‑4‑羟基‑2(1H)‑吡啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物的药物组合物作为抗乙肝病毒药物的应用。

Preparation and application of 6- phenethyl -4- hydroxyl -2 (1H) pyridone -3- formamide derivatives

The invention discloses a new class of 6 derivatives of benzethyl alcohol, 4 hydroxyl hydroxyl group 2 (1H) pyridone 3 methyl amide derivatives, the general type I compounds, which have good anti HBV activity, and the definition of each group is detailed in the specification. In addition, the invention also discloses a preparation method of the derivative as well as a pharmaceutical composition containing the derivative, as well as a drug composition of the 6 polyaniline 4 hydroxyl hydroxyl acetate 2 (1H) pyridone 3, and a pharmaceutical composition containing the 6 phenyl ethyl 4 hydroxyl 2 (1H) pyridone 3 acetamide derivatives. The application of anti HBV drugs.

【技术实现步骤摘要】
6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺类衍生物的制备方法及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，更具体的说，涉及一种具有抗乙肝病毒活性的6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺类衍生物的制备方法及其用于治疗乙型肝炎。依据已知的乙肝病毒复制周期及目前临床上使用的抗乙肝病毒所用核苷类药物使用周期长、易产生耐药等问题，我们设计并合成了一类具有新型母核结构的非核苷类活性小分子。与已知上市的治疗乙肝药物相比，此类化合物的作用机制与核苷类药物有所不同。非核苷类乙肝病毒抑制剂具有结构多样性，毒副作用小，以及部分抑制HBV病毒的效果甚至强于拉米夫定，可扩大临床用药的选择性，有望缓解现阶段乙肝药物的耐药性问题。与此同时，6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺类衍生物的合成容易，原料易得，适合大量制备和生产。因此其有望成为新一类高活性的乙肝病毒DNA复制的抑制剂，从而为乙肝药物的开发提供了良好的借鉴。
技术介绍
乙型肝炎病毒HBV(HepatitisBVirus)是最常见的肝炎病毒，目前全世界有超过20亿人感染，其中3.6亿人为慢性感染。全球每年有近5000万人新增感染，且有约100万人死于与HBV感染相关的肝病，其中肝细胞癌占慢性感染者的15％-25％。乙肝感染呈世界性流行，不同地区乙肝感染流行的差异很大，其中亚太地区、非洲地区和阿拉伯半岛、北美洲北部和南美洲东部为流行区，且在儿童和青壮年人群中发病率较高。在中国，这种情况尤其严重，我国也是乙肝高发的国家之一。根据2006年的调查统计，在中国约有9300万为慢性乙肝感染者。在所有人群中，婴幼儿时期的感染占绝大多数，尤其在5岁左右，5岁以后儿童慢性化风险有所下降。据乙肝年报告的发病率数据显示，乙肝感染呈上升趋势，每年乙肝感染者用于支付医疗费用总计高达500亿人民币。因此，乙肝不仅严重影响了人们的身心健康，更给家庭和社会带来了沉重的经济负担。治疗乙肝、根治乙肝、研制高效低毒、不易诱导耐药变异的新型乙肝药物是我国乃至全世界医学药学科学家关注的重点。尽管乙肝疫苗很大程度上降低了HBV的流行性，但针对慢性乙肝患者的治疗方案仍十分有限。一种策略是通过有限的治疗疗程获得持久应答，即干扰素类，包括干扰素-α和新型聚乙二醇干扰素，但其治疗常因耐受性差，且只对约30％具有良好应答预测因素的患者有明显效果受限；另一种策略是通过维持治疗获得持久应答，即核苷或核苷酸类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和泰诺福韦等。为获得持久应答需长期服药，尽管这类药物口服耐受性较好，但治疗过程中HBV耐药变异相关的病情反跳限制其应用。因此，新型高效低毒的抗HBV药物的研究具有十分重大的意义。非核苷类抗乙肝病毒药物由于其高效低毒的特点越来越受到人们的关注，是目前HBV药物研究的重点。到目前为止，已经有多种非核苷类抗HBV的抑制剂进入临床，优势显著，其多样性的化学结构和新颖的化学机理为乙肝病人带来了福音。
技术实现思路
本专利技术人经研究制备一系列6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺类衍生物，这些化合物具有抗乙肝病毒活性。本专利技术的目的是提供新型6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺类衍生物的制备方法及衍生物的药物组合及其应用。针对核苷与核苷类似物在乙肝长期维持治疗过程中容易诱发耐药的问题，我们设计了新型非核苷类乙肝病毒的抑制剂。由于核苷类抑制剂大多数都是通过在细胞中磷酸激酶的作用下发生磷酸化，从而模拟天然底物掺入到病毒DNA的合成中，以底物竞争机制发挥抗病毒活性，因此长期使用会诱导HBVDNA聚合酶发生变异，进而对核苷类药物形成耐药以及交叉耐药。非核苷类乙肝病毒抑制剂的作用机制与核苷类有所不同，根据乙肝病毒的复制周期不同阶段可以分为进入抑制剂、cccDNA合成抑制剂、组装与包裹抑制剂、逆转录抑制剂、组装与分泌抑制剂等。非核苷类乙肝病毒药物作用机制的多样性和高效低毒的特点使得其在乙肝药物研究中受到广泛重视，因此本专利技术基于课题组前期的工作设计合成了一类新型非核苷类乙肝病毒抑制剂。本专利技术设计合成了6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺系列目标化合物，如通式I所示。该类化合物在乙肝病毒抑制剂领域的研究属首次报道。随后本专利技术对所有制备的目标化合物进行了抗乙肝病毒活性的筛选。我们选取了能够稳定表达乙肝病毒的HepG2.2.15细胞系，以细胞内的HBVDNA的拷贝数作为评价指标，利用荧光定量PCR的方法进行检测，测定了化合物对乙肝病毒的抑制率。同时测定了此类化合物的细胞毒性。根据本专利技术的实施方案，本专利技术涉及通式I类衍生物如下：其中，R取代基为2-氨基噻唑，2-氨基-5-甲基噻唑，2-氨基-5-氯噻唑，2-氨基-5-溴噻唑，2-氨基-5-氟噻唑，2-氨基-5-硝基噻唑，2-氨基-5-氰基噻唑，2-氨基-5-三氟甲基噻唑，2-氨基-5-甲氧基噻唑，苯胺，4-甲基苯胺，4-氯苯胺，4-溴苯胺，4-氟苯胺，4-硝基苯胺，4-氰基苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-甲氧基苯胺，苄胺，4-甲基苄胺，4-氯苄胺，4-溴苄胺，4-氟苄胺，4-硝基苄胺，4-氰基苄胺，4-三氟甲基苄胺，4-甲氧基苄胺，乙胺，4-氨甲基吡啶，2-氨基咪唑，2-氨基-5-甲基咪唑，2-氨基-5-氯咪唑，2-氨基-5-溴咪唑，2-氨基-5-氟咪唑，2-氨基-5-硝基咪唑，2-氨基-5-氰基咪唑，2-氨基-5-三氟甲基咪唑，2-氨基-5-甲氧基咪唑，2-氨基吡啶，2-氨基-5-甲基吡啶，2-氨基-5-氯吡啶，2-氨基-5-溴吡啶，2-氨基-5-氟吡啶，2-氨基-5-硝基吡啶，2-氨基-5-氰基吡啶，2-氨基-5-三氟甲基吡啶，2-氨基-5-甲氧基吡啶，3-氨基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-甲基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-氯-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-溴-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-氟-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-硝基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-氰基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-三氟甲基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-甲氧基-1,2,4三氮唑。本专利技术通式I类化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。该反应路线以丙二酸亚异丙酯1为原料，经过与3-苯丙酰氯2发生缩合反应，随后水解脱羧得到苯丙酰乙酸乙酯3。苯丙酰乙酸乙酯与氨甲醇溶液反应，得到一个亚胺中间体4。该中间体与乙醇钠处理过的丙二酸二乙酯反应得到了环合的吡啶酮产物5。最终化合物5和不同种类的胺发生胺解反应得到相应的终产物。此路线中最后一步采取胺解反应来合成酰胺，具有反应步骤少，适用性广，后处理简单的优点。另一方面，本专利技术还涉及药物组合物，其包括至少一种通式I类化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐以及药用载体或赋形剂。本专利技术化合物的药物组合物可采用下面的任意方式施用：口服、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心内室、胸骨内或静脉内给药方式。本专利技术的药物组合物可单独给药也可与其它抗病毒药物联合用药，主要应用范围为人或其他灵长类哺乳动物。当本专利技术化合物作为口服用药时，可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I化合物

【技术特征摘要】
1.通式I化合物其中，R取代基为2-氨基噻唑，2-氨基-5-甲基噻唑，2-氨基-5-氯噻唑，2-氨基-5-溴噻唑，2-氨基-5-氟噻唑，2-氨基-5-硝基噻唑，2-氨基-5-氰基噻唑，2-氨基-5-三氟甲基噻唑，2-氨基-5-甲氧基噻唑，苯胺，4-甲基苯胺，4-氯苯胺，4-溴苯胺，4-氟苯胺，4-硝基苯胺，4-氰基苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-甲氧基苯胺，苄胺，4-甲基苄胺，4-氯苄胺，4-溴苄胺，4-氟苄胺，4-硝基苄胺，4-氰基苄胺，4-三氟甲基苄胺，4-甲氧基苄胺，乙胺，4-氨甲基吡啶，2-氨基咪唑，2-氨基-5-甲基咪唑，2-氨基-5-氯咪唑，2-氨基-5-溴咪唑，2-氨基-5-氟咪唑，2-氨基-5-硝基咪唑，2-氨基-5-氰基咪唑，2-氨基-5-三氟甲基咪唑，2-氨基-5-甲氧基咪唑，2-氨基吡啶，2-氨基-5-甲基吡啶，2-氨基-5-氯吡啶，2-氨基-5-溴吡啶，2-氨基-5-氟吡啶，2-氨基-5-硝基吡啶，2-氨基-5-氰基吡啶，2-氨基-5-三氟甲基吡啶，2-氨基-5-甲氧基吡啶，3-氨基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-甲基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-氯-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-溴-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-氟-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-硝基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-氰基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-三氟甲基-1,2,4三氮唑，3-氨基-5-甲氧基-1,2,4三氮唑。2.权利要求1所述的通式I类化合物，其具体化合物为：N-(2-噻唑基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-甲基噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-氯噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-溴噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-氟噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-硝基噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-氰基噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-三氟甲基噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(2-(5-甲氧基噻唑基))-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-苯基-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-甲基苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-氯苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-溴苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-氟苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-硝基苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-氰基苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-三氟甲基苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-(4-甲氧基苯基)-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-苄基-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-[(4-甲基苯基)甲基]-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-[(4-氯苯基)甲基]-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-[(4-溴苯基)甲基]-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-[(4-氟苯基)甲基]-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-[(4-硝基苯基)甲基]-6-苯乙基-4-羟基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酰胺,N-[(4-氰基苯基)甲基]-6-苯乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊义，王孝伟，盛涛，王婕，张志丽，田超，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11