一种达沙替尼N-6无水晶型的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种达沙替尼N‑6无水晶型的制备方法，本发明专利技术通过对有机溶剂的巧妙选择，对制备工艺过程的控制，得到了收率和纯度都非常优良的达沙替尼N‑6无水晶型，有效降低了产品中的杂质含量，克服了现有技术中溶剂使用量大、收率低、纯度低、操作繁杂等缺陷。本发明专利技术同时提供一种由此方法制得的达沙替尼N‑6无水晶型，一种包含达沙替尼及药学上可接受的辅料的药物组合物，以及所公开组合物治疗肿瘤疾病的用途。

A preparation method of dasatinib N-6 without crystal

The invention provides a preparation method of dasatinib N 6 non crystal type. By ingenious selection of organic solvents and controlling the process of preparation, the invention has obtained a dasatinib N free crystal form with excellent yield and purity, which effectively reduces the content of impurities in the product and overcomes the solvent in the existing technology. Defects such as large volume, low yield, low purity and complicated operation. The invention also provides a dasatinib N 6 crystalline form obtained by this method, a pharmaceutical composition containing dasatinib and pharmaceutically acceptable excipients, and the use of the public composition in the treatment of tumor disease.

【技术实现步骤摘要】
一种达沙替尼N-6无水晶型的制备方法
本专利技术涉及一种达沙替尼N-6无水晶型的制备方法、其药物组合物，以及其在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
技术介绍
蛋白质络氨酸激酶(PTK)作为一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，是细胞信号传导的调控(包括细胞增殖和细胞分化)的关键因素，其与作为底物的ATP共同作用，将肽和蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化。PTK特别还包括受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶。其中，RPTK主要由表皮生长因子激酶家族(例如HER1和HER2)、血小板衍生生长因子(PDGF)和在血管形成中起作用的激酶(Tie-2HEKDR)组成；非受体酪氨酸激酶包括Syk、JAK和Src家族。许多恶性和非恶性增生性疾病都显示出PTK活性增强现象。该酶同时在免疫系统的细胞调控中起到关键作用。蛋白质络氨酸激酶(PTK)抑制剂可通过抑制Src家族激酶，例如Lck、Fyn、Lyn、Src、Yes、Hck、Fgr和Blk，治疗免疫学和肿瘤学疾病。其中，Lck抑制剂可阻断T细胞活化，治疗T细胞介导的疾病(如自身免疫性疾病)。PTK抑制剂还可通过抑制RPTK，可用于治疗增生性疾病，例如牛皮癣和癌症。此外，PTK抑制剂抑制HER1和其他受体激酶的能力还使其可作为抗血管形成剂用于治疗糖尿病视网膜病等病症。达沙替尼(Dasatinib)是由百时美施贵宝公司研发并于2006年2月在美国上市的一种PTK抑制剂，其包括Src激酶和Bcr/Abl抑制剂，并也称作Src/Abl抑制剂，临床用于肿瘤疾病的治疗。该药化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，式(Ⅰ)为其结构式。根据现有文献显示，达沙替尼存在一水合物H1-7晶型、正丁醇溶剂合物BU-2晶型、乙醇溶剂合物E2-1晶型、N-6无水晶型和T1N1-7晶型等。我们知道，通过药物的多晶型研究，可不同程度地影响药物的稳定性、生物利用度、溶出度等特性，因此，在药物研发中，会全面考虑药物的多晶型问题。在现有技术报道的对达沙替尼N-6无水晶型的制备过程中，存在如下几个方面的不足：1、由于达沙替尼的溶解度较差，在水、醇类等有机溶剂中为微溶或几乎不溶状态，在加热条件下需加入大量溶剂使之完全溶解，因此，如选择溶解达沙替尼后析晶的方法制备达沙替尼的晶型，需消耗大量有机溶剂并产生大量难于处理的有机废液，给环境保护带来巨大压力；2、制备过程操作繁杂，需要多次阶段性控温和趁热操作，不利于工业生产操作；3、现有制备方法中普遍采用了含水溶剂，在实际操作中存在使N-6无水晶型转晶，成为H1-7晶型的风险；4、现有制备方法在生产过程中难以有效的兼顾产品收率和纯度，单个杂质含量很难达到0.1％以下，且基本没有提及产品的质量、稳定性等方面的影响。对于药物本身或者药物的多晶型而言，不同的多晶型产品具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等；对于同一种晶型产品，其产品的纯度、最大单杂的含量等方面，同样直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度等。因此，开发一种高效制备达沙替尼N-6无水晶型的工艺方法，以提高达沙替尼药物N-6无水晶型的纯度、稳定性，提高其生物利用度，使其成为具有优良品质的药物具有非常重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的上述问题，本专利技术的目的之一是提供一种达沙替尼N-6无水晶型的制备方法。本专利技术提供一种达沙替尼N-6无水晶型的制备方法，包括如下步骤：将达沙替尼加入乙腈中，得到混浊液；加热搅拌浆洗混浊液；降温，过滤，干燥。作为本专利技术的一种实施方案，达沙替尼与乙腈的质量体积比(克/毫升)为1:2-1:9。作为本专利技术的一种实施方案，达沙替尼与乙腈的质量体积比(克/毫升)为1:6-1:9。若乙腈加入量过少，浆洗混浊液不易搅拌均匀，晶型转化不完全，存在杂晶；乙腈加入量过多，影响达沙替尼N-6无水晶型的收率，且浪费试剂，增加成本。作为本专利技术的一种实施方案，浆洗温度为50℃-85℃。作为本专利技术的一种实施方案，浆洗温度为70℃-85℃。作为本专利技术的另一种实施方案，浆洗温度为78℃-85℃。浆洗温度若低于50℃，达沙替尼的晶型转化不完全，存在杂晶；反之，若浆洗温度过高，远超过乙腈沸点，纯化效果无明显提高，存在原料和产物降解的风险且浪费能源。作为本专利技术的一种实施方案，浆洗时间为15分钟-5小时。作为本专利技术的一种实施方案，浆洗时间为40分钟-4小时。作为本专利技术的一种实施方案，浆洗时间为1小时-3小时。浆洗时间若低于15分钟，达沙替尼的晶型转化不完全，杂晶含量高。若浆洗时间过长，达沙替尼降解，杂质增加。作为本专利技术的一种实施方案，所述降温为自然冷却降温。作为本专利技术的一种实施方案，降温至20℃-40℃。作为本专利技术的一种实施方案，降温至20℃-30℃。作为本专利技术的一种实施方案，所述干燥操作可以为鼓风干燥、真空干燥、自然晾干的一种或几种。作为本专利技术的一种实施方案，干燥温度为20℃-50℃。作为本专利技术的一种实施方案，干燥温度为25℃-35℃。干燥温度过高，易导致达沙替尼降解，杂质含量增加；本专利技术选用的干燥温度节约能源、操作方便。作为本专利技术的一种实施方案，干燥时间为5-24小时。作为本专利技术的一种实施方案，干燥时间为5-12小时。应当指出，本专利技术达沙替尼N-6无水晶型的制备过程中始终无澄清液生成，均为达沙替尼固体悬浮液状态。本专利技术所述浆洗混浊液，即为达沙替尼固体悬浮液。应当指出，本专利技术制备N-6无水晶型的方法中，使用的达沙替尼原料药为达沙替尼化合物、达沙替尼溶剂合物、达沙替尼水合物、达沙替尼无定形形式的一种或几种。本专利技术所述的达沙替尼溶剂合物为正丁醇合物，所述达沙替尼水合物为一水合物，所述达沙替尼无定形形式为上述达沙替尼化合物、达沙替尼溶剂合物、达沙替尼水合物的无定形形式。本专利技术的达沙替尼N-6无水晶型制备工艺简单，无需过多的过程控制，便于工业生产。本专利技术通过对有机溶剂的巧妙选择和工艺过程技巧的控制，制备得到了收率和纯度都非常优良的达沙替尼N-6无水晶型，克服了现有技术中使用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、异丙醚等有机溶剂难溶，而需添加大量有机溶剂使之溶解的缺陷；也避免了现有技术中不得不添加相对溶解性较好的高沸点溶剂(如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等)导致溶剂体系复杂，晶型质量难以控制的不足。本专利技术的目的之二是提供以上述方法制备得到的达沙替尼N-6无水晶型。本专利技术所述的达沙替尼N-6无水晶型，其XRPD图谱的代表性峰值为下列2θ值：6.8±0.2，11.1±0.2，12.3±0.2，13.2±0.2，13.7±0.2，16.7±0.2，21.0±0.2，24.3±0.2，和24.8±0.2。本专利技术所述的达沙替尼N-6无水晶型是由上述达沙替尼原料药根据本专利技术所述方法制备得到。本专利技术的目的之三是提供一种包含达沙替尼及药学上可接受的辅料的药物组合物，所述达沙替尼为上述制备方法制备，具有达沙替尼N-6无水晶型。本专利技术所述的“药学上可接受的辅料”包括乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。本专利技术的目的之四是提供一种含有上述制备方法制备得到的达沙替尼N-6无水晶型的药物组合物用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达沙替尼N‑6无水晶型的制备方法，所述方法包括：将达沙替尼加入乙腈中，得到混浊液；加热搅拌浆洗混浊液；降温，过滤、干燥。

【技术特征摘要】
1.一种达沙替尼N-6无水晶型的制备方法，所述方法包括：将达沙替尼加入乙腈中，得到混浊液；加热搅拌浆洗混浊液；降温，过滤、干燥。2.根据权利要求1所述的制备方法，达沙替尼与乙腈的质量体积比为1:2-1:9；进一步的，所述质量体积比为1:6-1:9。3.根据权利要求1所述的制备方法，所述浆洗温度为50℃-85℃；进一步的，所述浆洗温度为70℃-85℃；更进一步的，所述浆洗温度为78℃-85℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，所述浆洗时间为15分钟-5小时；进一步的，所述浆洗时间为40分钟-4小时；进一步的，所述浆洗时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：庹世川，吴永奇，查中云，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51