一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甲磺酸齐拉西酮的纯化方法，包括以下步骤：(1)取甲磺酸齐拉西酮粗品，升温溶于四氢呋喃和水组成的混合溶剂中，加入活性炭脱色，析出固体；其中，四氢呋喃与水的体积比为15：1‑5；(2)取固体洗涤干燥后得甲磺酸齐拉西酮纯品。本发明专利技术方法操作简单、安全，收率和纯度均较高，对设备无特殊要求，可以满足大规模工业生产的需求，提高了工业生产效率，大大节约了物料，降低了工业生产成本。本发明专利技术还公开了一种利用本发明专利技术纯化方法进行的高纯度甲磺酸齐拉西酮的制备方法。

Purification and preparation of ziprasidone mesylate

The invention discloses a purification method of ziprasidone mesylate, which comprises the following steps: (1) a crude product of ziprasidone sulfonate, heating up in a mixed solvent composed of tetrahydrofuran and water, adding activated carbon to decolorizing and precipitating solid; in which the volume ratio of tetrahydrofuran to water is 15:1 5; (2) after solid washing and drying, Pure product of ziprasidone mesylate. The method has the advantages of simple operation, safety, high yield and purity, and no special requirements for equipment. It can meet the demand of large-scale industrial production, improve the industrial production efficiency, greatly save the material and reduce the cost of industrial production. The invention also discloses a method for preparing ziprasidone mesylate, which is highly purified by using the purification method of the invention.

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法。
技术介绍
齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药，用于治疗精神分裂症，其分子结构如下：本品属5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HTA2/DAD2受体亲合力强。2000年9月首次在瑞典上市，2007年进入中国市场，目前已在世界50余个国家上市。该药对精神分裂症阳性和阴性症状均有效，尤其对阴性症状的效果更好，安全性高，与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹地平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小于现有的非典型抗精神病药。现有文献1(CN97194243)报道了齐拉西酮碱的纯化、甲磺酸齐拉西酮的制备。具体为：齐拉西酮碱46.8kg，2816.4L四氢呋喃，加热至回流保持45分钟，过滤，滤液真空浓缩，冷却到5℃，搅拌2小时。离心过滤，0-5℃的四氢呋喃清洗，干燥。上步纯化过后的齐拉西酮碱1000g，7500mL无菌水、4000mL四氢呋喃，避光，搅拌加热到50℃，将188mL甲磺酸和812mL无菌水混合，加入到齐拉西酮碱中，加热至回流反应30分钟。搅拌冷却过夜(18h)，分离，并连续用1500mL四氢呋喃/无菌水(65/35,v/v)和1000mL无菌水清洗，干燥得到。但是此种方法制备得到的杂质含量高，并且得到的甲磺酸齐拉西酮是粉色至红色的，欧洲药典8.7中规定甲磺酸齐拉西酮应为白色至类白色，因此此种方法制备出来的甲磺酸齐拉西酮不符合药典的标准。现有文献2(CN101437817)报道了齐拉西酮碱的制备和纯化，具体为：38.4g的4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪，21.96g的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮，溶于240mL乙腈，煮沸4h。冷却，过滤，50mL乙腈洗涤，用240mL蒸馏水在85-90℃之间的温度搅拌1小时，过滤，干燥。用760mL的含有7.5％水的四氢呋喃回流，加入2.8g炭，2.8g硅胶，回流30分钟，过滤，滤液浓缩至80mL，冰水中搅拌30分钟，过滤，用20mL冷四氢呋喃洗涤，干燥得到。专利技术人重复此实验，发现反应不易反应完全，产率低。现有文献3(CN102250083A)报道了齐拉西酮碱的制备，具体为：向水溶性的非质子极性溶剂中加入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮和4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪的盐酸盐，并加入无机碱的水溶液，在60-70℃反应3-6小时后，降温至30℃，加入纯化水，20-30℃搅拌30-60分钟，抽滤，洗涤，干燥制得齐拉西酮。本专利技术人重复上述反应，反应耗时长达20小时后，也不能反应完全，存在产率低，只有60％左右，并且制备得到的齐拉西酮碱纯度也低，为92％。因此有必要探索发现一条新的甲磺酸齐拉西酮的制备路线，能够使制备得到的甲磺酸齐拉西酮纯度高，产率高，颜色为白色至类白色，符合药典的质量标准。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种甲磺酸齐拉西酮的纯化方法，包括以下步骤：(1)取甲磺酸齐拉西酮粗品，升温溶于四氢呋喃和水组成的混合溶剂中，加入活性炭脱色，析出固体；其中，四氢呋喃与水的体积比为15：1-5；(2)取固体洗涤干燥后得甲磺酸齐拉西酮纯品。进一步地，步骤(1)中，所述甲磺酸齐拉西酮粗品与混合溶剂的质量体积比为：1:8-25g/mL。进一步地，步骤(1)中，所述活性炭用量与粗品甲磺酸齐拉西酮的质量比为0.05-1：1。进一步地，步骤(2)中，所述洗涤试剂为酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂。进一步地，所述洗涤试剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮或乙醚。进一步地，步骤(2)中，甲磺酸齐拉西酮粗品与洗涤试剂的质量体积比为：1:5-20g/mL。本专利技术还提供了一种高纯度甲磺酸齐拉西酮的制备方法，其特征在于：(A)以5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮和4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪为原料，以有机溶剂和水的混合溶剂作为溶剂，在无机碱的存在下反应；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜或乙腈；所述有机溶剂与水的体积比为10：1-10；(B)将反应液过滤，水洗，用四氢呋喃溶解，浓缩，加入丙酮于0-25℃下析晶，得齐拉西酮碱粗品；(C)将齐拉西酮碱粗品与甲烷磺酸反应，制备得到甲磺酸齐拉西酮粗品；(D)按照权利要求1-6任一项所述的纯化方法纯化甲磺酸齐拉西酮粗品，制备得到高纯度的甲磺酸齐拉西酮。进一步地，步骤(A)中，所述无机碱选自碳酸钠或碳酸钾。进一步地，步骤(A)中，4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪与5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮的摩尔比为1:1-2，与无机碱的摩尔比为1:0.4-2。进一步地，所述5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮与混合溶剂的质量体积比为1：6-20g/mL。本专利技术提供了一种新的甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法方法。本专利技术方法能够有效解决现有技术存在的产率低，产品纯度低，产品颜色不合格，不满足药典的规定等问题，为合成廉价且质量优异的甲磺酸齐拉西酮原料药提供了一条有效的解决途径。本专利技术方法相对于现有技术，可使制备齐拉西酮碱的产率达90％以上，化学纯度达99.5％以上，使甲磺酸齐拉西酮的纯化收率达85％以上，纯度达到99.8％以上，而且解决了甲磺酸齐拉西酮的颜色问题，制备得到的甲磺酸齐拉西酮是白色的，使甲磺酸齐拉西酮的颜色符合药典的规定，提高了产品的质量。并且，本专利技术方法操作简单、安全，收率和纯度均较高，对设备无特殊要求，可以满足大规模工业生产的需求，提高了工业生产效率，大大节约了物料，降低了工业生产成本。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式实施例1齐拉西酮碱的制备称取70g的5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮、84g的4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪、13.5g碳酸钠，加入700mL乙腈，140mL水，通入氮气保护，回流反应至反应完全。冷却至室温，过滤，水洗滤饼。用2170mL含有7.5％水的四氢呋喃回流，加入7g活性炭和7g硅胶，回流脱色，滤液浓缩至245mL，加入245mL丙酮，10℃析晶，抽滤，，干燥得粉红色齐拉西酮碱97.5g，计算其产率为92.6％，HPLC测其纯度为99.51％。实施例2齐拉西酮碱的制备称取70g的5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮、56g的4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪、11g碳酸钠，加入382mL四氢呋喃，38mL水，通入氮气保护，回流反应至反应完全。冷却至室温，过滤，水洗滤饼。用2170mL含有7.5％水的四氢呋喃回流，加入7g活性炭和7g硅胶，回流脱色，滤液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲磺酸齐拉西酮的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)取甲磺酸齐拉西酮粗品，升温溶于四氢呋喃和水组成的混合溶剂中，加入活性炭脱色，析出固体；其中，四氢呋喃与水的体积比为15：1‑5；(2)取固体洗涤干燥后得甲磺酸齐拉西酮纯品。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸齐拉西酮的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)取甲磺酸齐拉西酮粗品，升温溶于四氢呋喃和水组成的混合溶剂中，加入活性炭脱色，析出固体；其中，四氢呋喃与水的体积比为15：1-5；(2)取固体洗涤干燥后得甲磺酸齐拉西酮纯品。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述甲磺酸齐拉西酮粗品与混合溶剂的质量体积比为：1:8-25g/mL。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述活性炭用量与粗品甲磺酸齐拉西酮的质量比为0.05-1：1。4.根据权利要求1-3任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述洗涤试剂为酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述洗涤试剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮或乙醚。6.根据权利5所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，甲磺酸齐拉西酮粗品与洗涤试剂的质量体积比为：1:5-20g/mL。7.一种高纯度甲磺酸齐拉西酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(A)以5-(2-溴乙基)-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李江，傅霖，陈刚，刘善金，唐兵，
申请(专利权)人：四川科瑞德凯华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51