齐拉昔酮制剂制造技术

含有具有平均粒度等于或小于约８５μｍ的齐拉昔酮游离碱晶体或齐拉昔酮盐酸盐晶体颗粒和药学上可接受的载体的组合物基本上是生物等价的，这些组合物可用来治疗精神病如精神分裂症。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有具有最大尺寸截止值的齐拉昔酮(ziprasidone)结晶颗粒的齐拉昔酮药物制剂组合物，本专利技术还涉及用这样的制剂治疗精神病的方法。齐拉昔酮是一个已知的化合物，具有如下结构 该化合物公开在US4,831,031和5,312,925中，这两篇文献的全文在此引入作为参考，该化合物具有作为精神安定剂的用途，因此可用作抗精神病药。该化合物通常以盐酸加成盐的形式给药。该盐酸盐的优点是药物穿透性高，这有利于增加生物利用度。然而，该盐酸盐水溶性较低，这对于生物利用度是不利的。从制剂观点看，低溶解度化合物在药物领域中是有问题的。典型的解决途径包括(1)应用增加溶解度的特殊制剂赋形剂例如表面活性剂，和/或(2)用小颗粒药物配制，由此增加药物表面积以促进更迅速的溶解。然而，后一种方法得到的制剂有难度并且费用高，同时质量控制困难。现在已经确定对于含有齐拉昔酮游离碱或其盐酸盐(为了方便，统称为“齐拉昔酮”)晶体的组合物，当其平均粒度小于或等于约85μm时，则在生理pH条件下显示良好的溶解性质。令人惊奇的是含有粒度小于或等于85μm的齐拉昔酮游离碱或其盐酸盐的制剂基本上是生物等价的，这意味着不管影响齐拉昔酮生物等价的因素是什么，它们基本上与粒度小于约85μm的颗粒无关。因此，本专利技术提供一种含有用Malvern光散射测定平均粒度小于或等于约85μm的晶体齐拉昔酮游离碱或其晶体盐酸盐颗粒和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。在组合物中优选齐拉昔酮颗粒的D90不超过170μm。应该注意Dx表示X％的颗粒直径小于特定直径D。因此，170μm的D90表示齐拉昔酮组合物中优选90％的颗粒直径小于170μm。齐拉昔酮颗粒的优选平均粒度小于或等于50μm。本专利技术所用的优选平均粒度范围是2-50μm，更优选5-50μm，特别更优选5-40μm，最优选5-30μm。此处以及权利要求书中规定的粒度是指用Malvern光散射确定的粒度。本专利技术还提供一种治疗精神病的方法，包括向需要所述治疗的患者施用有效量的组合物，组合物含有用Malvern光散射测定平均粒度小于或等于85μm的齐拉昔酮游离碱晶体或其盐酸盐晶体颗粒和药学上可接受的载体。可以用任何活性晶体形式应用齐拉昔酮盐酸盐，但优选齐拉昔酮盐酸盐一水合物。如上所述，由于在生理pH条件下显示良好的溶解性能，本专利技术制剂是特别有利的。然而关于这一点本专利技术令人惊奇的是体外溶解速率并不与粒度相关。也就是说，通常粒度减少和/或表面积增加会使较低溶解度药物的溶解速率增加；然而令人惊奇的发现对于齐拉昔酮的粒度至少为或小于85μm时，其在含水介质中的溶解速率基本上不随粒度的变化而变化，因此显得基本上与粒度无关。因此，应用通常的制剂学方法和设备，可以容易地得到合理粒度的组合物，将齐拉昔酮游离碱或其盐酸盐配制在该组合物中，没有必要采取激烈措施或者专门技术达到和维持较微小的颗粒以促进溶解。当在体外进行本专利技术制剂的溶解试验时，该制剂优选显示下列溶解标准。即，该制剂显示的溶解特性为，当在含有900ml 0.05MNaH2PO4缓冲液(pH7.5)的、2％(w/w)十二烷基硫酸钠的、装有桨式搅拌器的USP-2装置中，在以75rpm的速度搅拌下，加入相当于100mgA(“mgA”是表示分子量412.9的游离碱形式的活性齐拉昔酮的缩写)或更少量的活性齐拉昔酮(100mgA游离碱时相当于113.2mg齐拉昔酮盐酸盐一水合物)，在45分钟内至少有70％的齐拉昔酮游离碱或其盐酸盐被溶解。通常，该测试结果为预定剂量数目(如胶囊、片剂、混悬剂或其它剂型)的平均值，其中的预定数目通常是6。测试时通常使溶解介质的温度维持在37℃。应该注意，如所测试的剂型为胶囊，可能需要把1％(w/w)的胰酶或其它来源的胰蛋白酶加入到所述磷酸盐缓冲溶解介质中，从而不会使胶囊壳干扰测试。如后面所述，通常用HPLC确定齐拉昔酮所溶解的量。术语“颗粒”是指单个颗粒，无论这些颗粒是单独存在或者以聚集状态存在。这样，含有齐拉昔酮盐酸盐颗粒的组合物可能含有聚集物，这些聚集物的粒度远远超出此处指定的85μm的界限。然而，如果含有聚集物的主要药物物质颗粒(即齐拉昔酮游离碱或其盐酸盐)各个颗粒平均粒度小于约85μm，则该聚集物本身被认为满足此处所定义的粒度限制，因此这样的组合物属于本专利技术的范围。齐拉昔酮游离碱或其盐酸盐颗粒的平均粒度(此处可互换地用“VMD”代替“体积平均直径”)等于或小于给定直径或者在给定粒度范围之内的意思是假定样品中齐拉昔酮颗粒为球形，所有颗粒的平均估计体积小于或等于直径为给定值的球形颗粒所计算得到的体积。本领域技术人员用已知的Malvern光散射方法可测量粒度分布，这在下面将得到进一步的公开和论述。此处所述的“生物等价”是指对于含有具有给定平均粒度的齐拉昔酮晶体颗粒和药学上可接受的载体的剂量形式，用交叉研究对其进行试验时(通常包括至少10个或更多人的一组受试验者)；同时用粒度为20微米(μm)、特别优选D90约40μm的齐拉昔酮颗粒以等价物制剂对同一组受试验者服药，对于每一个交叉组，前者平均曲线下面积(AUC)和/或Cmax至少是后者相应平均AUC和/或Cmax的80％。实际上，20μm的粒度是一个标准，其它不同的剂型可以与它进行比较。AUCs是以齐拉昔酮血清浓度为纵坐标(Y轴)和以时间为横坐标(X轴)的时量曲线图。通常地，AUC的值代表从所有受试者病人得到的许多值，因此是整个受试人群的平均值。Gmax，在齐拉昔酮的血清浓度(Y轴)对时间(X轴)的时量曲线图中观测到的最大值，同样地是一个平均值。另外，应用AUCs、Cmax和交叉研究当然是本领域熟知的。本专利技术或者可以真正地看作是一种含有用Malvern光散射测定平均粒度小于或等于85μm的齐拉昔酮晶体颗粒和药学上可接受的载体的组合物，所述组合物与另外一种含有平均粒度为20μm的齐拉昔酮的等价组合物(即所用辅料以及齐拉昔酮盐酸盐的量相同)相比，前者的平均AUC和/或平均Cmax至少是后者相应平均AUC和/或Cmax的80％。为了本专利技术的目的，应用术语“AUC”表示对于所有试验组合物在一个至少含10个健康人的受试组内交叉试验，其中的试验组合物含有“标准”的20μm粒度组合物。如前所述，本专利技术可应用可形成结晶的任何形式的齐拉昔酮游离碱或其盐酸盐，包括无水形式，或者对于其盐酸盐可以是齐拉昔酮盐酸盐一水合物。本文中、包括实施例中所用的齐拉昔酮盐酸盐是齐拉昔酮盐酸盐一水合物，为了方便，在整个申请中，通常简单地称之为齐拉昔酮盐酸盐。在搅拌下，通过把碱(如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠)加入或滴定到齐拉昔酮酸加成盐的水悬浮液中，可以从盐酸盐得到晶体齐拉昔酮游离碱。优选加入碱的速率使pH值上升到至少约5。进行中和作用的优选pH值范围约5-7。进行中和反应可长达数小时或更长，这主要取决于所需中和盐酸盐的量、应用的体积和碱浓度等。近中性pH条件下，该游离碱较其酸加成盐的溶解度小，当中和作用完成时，从溶液中析出该游离碱结晶。当加入碱后pH值不再摆动时，表明其中的酸已经耗尽，即到达中和反应的终点。如果测量的粒度不小于85μm，可以研磨得到中间体物质或更小粒度，这是本领域已知的。或者按U.S.5,338,8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，含有：具有平均粒度等于或小于约８５μｍ的齐拉昔酮游离碱晶体颗粒或齐拉昔酮盐酸盐晶体颗粒和药学上可接受的稀释剂或载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：FR布什，ACG哈斯伯格，B拉萨迪，DR阿伦逊，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]