在无食物条件下施用齐拉西酮的方法、剂型和试剂盒技术

本发明专利技术提供了用于当人在禁食状态下时使用有效量的齐拉西酮来治疗人的ＣＮＳ病症的方法、剂型和试剂盒。在一实施方式中，本发明专利技术涉及治疗人的ＣＮＳ病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效治疗所述ＣＮＳ病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后人的齐拉西酮血清浓度－时间曲线下方的面积（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）为对处于已进食状态的人群施用包含相同量齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得齐拉西酮血清浓度－时间曲线下方的平均面积（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）的７０％～１４０％。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在无食物条件下施用齐拉西酮的方法、剂型和试剂盒
技术介绍
食物对许多口服施用药物的吸收有重大影响(Welling PG.Effectsof food on drag absorption.Annu Rev Nutr.1996 ； 16 383-415)。对于某些药物来说，当与食物一起摄取 时吸收被削弱。对于其他药物，食物促进了吸收。药物吸收的变化对效力和毒性有重大 影响。意外的低吸收率可表现为效力的降低，而更高的药物吸收率可能导致更大的负面 事件(AEs)几率。任一后果均可影响治疗的成功率和治疗的依从性(compliance)。齐拉西酮(即5-[2-[4_(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1_哌嗪基]乙基]-6-氯-1， 3- 二氢-2H-吲哚-2-酮)是用于精神分裂症(Harvey PD, Bowie CR.ziprasidone efficacy, tolerability, and emerging data on wide-rangingeffectiveness.Expert Opin Pharmacother.2005 ； 6(2) 337-346)和双相障碍(Patel NC，Keck ΡΕ, Jr.ziprasidone efficacy and safety in patients withbipolar disorder.Expert Rev Neurother.2006 ； 6 (8) 1129-1138)的单一疗法的口服活性抗精神病药物。在与食物一起口服施用后，血清齐拉 西酮浓度峰值通常在服药后6 8小时出现。目前，在美国和许多其它国家，固体口服胶囊剂型的齐拉西酮已经被核准， 并且以GEODON 胶囊(在某些国家中，包括美国)和ZELDOX(在其它国家中)的 名称销售。齐拉西酮的口服悬浮剂也被核准为GEODON 口服悬浮剂，且以注射用 GB3DGN 销售的即释可注射剂型被核准用于急性精神病发作的治疗。美国食品和药物 管理局核准的用于这些产品的标签声明口服胶囊应当与食物一起施用。口服齐拉西酮吸收率受食物存在的影响。在健康志愿者中的研究表明， 在与食品和药物管理局(FDA)标准餐一同给予时，齐拉西酮的生物利用度被加强 (Hamelin BA, Allard S, Laplante L et.al， The effect oftiming of a standard meal on the pharmacokinetics and pharmacodynamicsof the novel atypical antipsychotic agent ziprasidone. Pharmacotherapy. 1998 ； 18(1) 9-15)) 0 根据剂量，在与食物一起给予时齐拉西酮的 吸收率有约 100 % 的提升(Miceli JJ, Wilner KD, Hansen RA, Johnson AC, Apseloff G， Gerber N.Single-and multiple-dose pharmacokinetics ofziprasidone under non-fasting conditions in healthy male volunteers.Br JClin Pharmacol.2000 ； 49 Suppl 1 5S—13S)。吸收 率还取决于药物相对于食物的施用时机，在进食后2小时服用而非进食后立即服用的吸 收率降低(Hamelin etal.1998，supra)。典型的FDA标准餐由2个黄油煎鸡蛋、2条熏肉、2片蘸黄油的烤面包、4英两杂烩褐土豆和8英两全脂牛奶组成。该套餐的脂肪(占该套 餐总卡路里含量的约50% )和卡路里(约800 IOOOkcal)都较高(Guidance for Industry Food-EffectBioavailability and Fed Bioequivalence Studies.Rockville，MD USDepartment of Health and Human Services, Food and Drag Administration, Center for Drag Evaluation and Research(CDER) ； 2002)，并且相比预期患者组日常饮食的实际情况是更加标准化的研 究工具。在临床实践中，许多患者可能将齐拉西酮与卡路里或脂肪含量差别很大的食物 一同服用，此时认为这些情况下的药物吸收率必然反映实验室条件下得到的吸收率是错 误的。此外，之前的齐拉西酮药代动力学实验室研究是在健康志愿者而非患者中进行 的短期研究(Hamelin et al.1998，supra ； Miceli et al.2000, supra)。患有精神分裂症的 患者经常吃较差的食物(McCreadie R，Macdonald E，Blacklock C，et al.Dietary intake of schizophrenic patientsin Nithsdale, Scotland case-control study.BMJ.1998 ； 317(7161) 784-785)，并且不是必然按照医嘱服食他们的药物，提升了当药物施用发生在指导范围 之外时患者可能不能接收适合的药物暴露量的可能性。此外，在近期的市场研究中，约25%的医师报告说他们不建议患者将齐拉西酮 与食物一起施用。此外，不建议患者将齐拉西酮与食物一起施用的这些医师中有50%告 诉患者将药物与零食一同服用。在患者中的依从性同样较差约40%的被访患者中至少 有一半的每周齐拉西酮剂量是在没有任何卡路里源的情况下服用的。因此，需要一种为可受益于齐拉西酮的患者(如患有精神分裂症或双相障碍的 患者)提供有效的齐拉西酮血清水平的方法，其中齐拉西酮可在已进食或禁食状态下给 患者施用。因此，患者不需要担忧他们到底是否已经摄取适量的食物或者摄取任何食物 以确保他们的齐拉西酮治疗生效。本专利技术通过提供用于有效施用齐拉西酮而不依赖患者 摄取的食物量的齐拉西酮剂型和方法满足了这一需求。因此，本专利技术将极大地提高患者 的依从性，改善患者的生活质量，并且因此获得更大的实际齐拉西酮效力。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗人的中枢神经系统(CNS)病症的方法，该方法包括对处 于禁食状态的人施用包含有效治疗所述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中 在所述施用后所述人的齐拉西酮血清浓度_时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对处于已进 食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得齐拉西酮血 清浓度_时间曲线下方的平均面积(AUQnnf)的70% 140%。在一实施方式中，施用齐拉西酮的固体口服剂型后禁食的人的齐拉西酮血清 AUCVmf为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服 胶囊所得的平均血清AUCVmf的75 % 130 %。在一实施方式中，施用齐拉西酮的固体口服剂型后禁食的人的齐拉西酮血清 AUCVmf为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服 胶囊所得的平均血清AU本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗人的ＣＮＳ病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效治疗所述ＣＮＳ病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后所述人的齐拉西酮血清浓度－时间曲线下方的面积（ＡＵＣ↓［０－ｉｎｆ］）为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得的齐拉西酮血清浓度－时间曲线下方的平均面积（ＡＵＣ↓［０－ｉｎｆ］）的７０％～１４０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-3-7 61/034,9471.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效治疗所 述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后所述人的齐拉西酮血清 浓度-时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉 西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得的齐拉西酮血清浓度_时间曲线下方的平均面积 (AUCVmf)的 70% 140%。2.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效治疗所 述CNS病症的量的齐拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后所述人的齐拉西酮血清 浓度-时间曲线下方的面积(AUCVmf)为对处于已进食状态的人群施用包含相同量的齐拉 西酮的相同固体口服剂型所得的齐拉西酮血清浓度_时间曲线下方的平均面积(AUCVmf) 的 70% 140%。3.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效量的齐 拉西酮的固体口服剂型，其中在所述施用后所述人的齐拉西酮血清AUCVinf为对处于已进 食状态的人群施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服胶囊所得的平均齐拉 西酮血清AUCQ_mfm 70% 140%，同时也是对处于已进食状态的人群施用包含相同量的 齐拉西酮的相同固体口服剂型所得平均齐拉西酮血清AUCVmf的70% 140%。4.根据权利要求1所述的方法，其中在禁食状态下施用后最大的齐拉西酮血清浓度 (Cmax)低于对处于已进食状态的人施用包含相同量的齐拉西酮的对照齐拉西酮即释口服 胶囊所得的最大齐拉西酮血清浓度(Cmax)的约140%。5.治疗人的CNS病症的方法，该方法包括对处于禁食状态的人施用包含有效量的齐 拉西酮的固体口服剂型，从而为所述处于禁食状态的人提供至少20ng/ml的稳态最低血 液齐拉西酮浓度(Cmm)和低于330ng/ml的稳态最高血液齐拉西酮浓度(Cmax)。6.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮 包括溶解速率提高形式或溶解度提高形式的齐拉西酮，和/或与沉淀抑制剂组合的齐拉 西酮。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮包括甲苯磺酸齐拉西酮、 酒石酸齐拉西酮或者与环糊精组合的齐拉西酮。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮包括齐拉西酮纳米颗粒。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂型中的齐拉西酮包括齐拉西酮与聚合物的 固体混合物，其中该固体混合物中的至少部分齐拉西酮为半有序状态。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述固体口服剂型包括持续释放装置、延缓释 放装置、即释部分或者它们的任意组合。11.根据权利要求1、2或3中...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉J库拉托洛，斯科特M赫比格，阿维纳什G托姆布雷，杰明C尚，谢里L香布林，蒂莫西卢卡斯，威廉B考德威尔，德韦恩T弗里森，戴维K莱昂，克里斯托弗D克雷格，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US