齐拉西酮制剂制造技术

齐拉西酮制剂，至少包含（ａ）齐拉西酮化合物和至少一种赋形剂组分（ｂ），所述赋形剂组分（ｂ）包括以下的至少一种：（ｉ）Ｃ↓［１２－２４］脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种（其中每个脂肪酸基团彼此独立选择）或其混合物；和／或（ｉｉ）一种或多种Ｃ↓［１２－２４］脂肪酸和聚Ｃ↓［２－３］烷基二醇的单酯或二酯（其中每个脂肪酸基团彼此独立选择）或其混合物；和／或（ｉｉｉ）ＴＰＧＳ（维生素Ｅ生育酚－琥珀酸－聚乙二醇）；并且其中这个组分（ｂ）可以任选地包括（ｉｖ）可选的游离的聚Ｃ↓［２－３］烷基二醇；（ｖ）可选的游离的甘油；和（ｖｉ）可选的具有１２－２４个碳原子的游离脂肪酸；和（ｖｉｉ）其混合物；所述制剂另外包括（ｃ）选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且另外包括（ｄ）至少一种羟烷基－烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有１－４个碳原子。所述制剂实现了改善的溶出和制剂的生物利用度。还公开了副作用特征的减少和效力的增加以及在另外的适应症中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及齐拉西酮及其盐的领域，以及涉及提高其溶解度以及增强齐拉西酮在其制剂(包括药物制剂)中的溶出速率的领域。
技术介绍
齐拉西酮(作为其单盐酸盐一水合物)以商品名称GEODON市售自Pfizer。游离碱的结构为<formula>formula see original document page 7</formula>并且其具有相当低的溶解度，并在US 4，831， 031(被全文并入本文作为参考)中被要求保护。在US 6， 150， 366 (被全文并入本文作为参考)中，将齐拉西酮制剂中的平均粒径限制为〈85微米、优选限制为<5-30微米所产生产品的AUC或Cmax是不同之处仅在于平均粒径为约85微米的相同制剂AUC或Cmax的>125%。在这些试验中，在900 ml磷酸二氩钠水溶液中进行溶出试验，所述磷酸二氢钠水溶液的pH为7.5、包含2w/vy。的十二烷基硫酸钠，所述试验使用USP 2装置，桨转速为75 rpm。在45分钟内，70 °/。的齐拉西酮溶解。试图改善齐拉西酮溶解度的其它方法包括如US 5, 312， 925中所述的提供作为一水合物、半水化合物、和无水物的齐拉西酮；在US5， 935， 960中制备前体药物；在US 6， 110， 918和US 6， 245， 765中制备齐拉西酮曱磺酸盐水合物；和在US 6， 232， 304和US 6， 399， 777中制备齐拉西酮与环糊精的各种包合复合物。令人遗憾的是，到目前为止，具有更大水溶性的那些途径具有显著的阻碍或不合需要的特征，而其它途径仅可以在牺牲产品稳定性为代价的情况下些许地提高溶解度。最近的公开WO/2005/123086讨论了平均粒径最小为90微米的齐拉西酮制剂，具有与相同制剂相比相同或得到改善的生物利用度，不同之处在于在非WO/2005/123086的对比制剂中，平均粒径不大于85微米。(所有前述专利和专利申请都被全文并入本文作为参考。)专利技术目的因此，本专利技术的目的是提供用于提高齐拉西酮或其盐(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)的水溶性的系统，从而提高其在胃和肠内环境中的溶出速率。本专利技术的另 一个目的是提供齐拉西酮或其盐(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)的制剂，其表现出优于没有本专利技术要求的相同制剂的、得到提高的水溶性和增强的溶出。本专利技术的另一个目的是提供生产齐拉西酮或其盐(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)制剂的方法，所述制剂包含增溶系统，所述增溶系统包括赋形剂的组合，用以增强齐拉西酮(或其药学可接受的盐)(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)在水、人工胃液(SGF)和/或人工肠液(SIF)中的溶出。〖0009]本专利技术的又 一 个目的是提供使用本专利技术的制剂治疗齐拉西酮响应'I生病况的方法。本专利技术的另一个目的是使用具有比与其相比较的GE0D0N制剂更少的活性剂的制剂来实现GE0D0N的治疗等效性。本专利技术的又一个目的是提供齐拉西酮(或其药学可接受的盐)的每日一次剂型。本专利技术的又一个目的是提供齐拉西酮(或其药学可接受的盐)的制剂，在随食物服用时与在没有食物存在下服用时相比，所述制剂具有基本上相似的药代动力学特征和/或溶出特征和/或吸收特征。本专利技术的另一个目的是提供齐拉西酮的剂型，其满足了前述目的中的至少一个，所述剂型选自片剂、胶嚢、可分散片剂、口服可崩解的片剂、用于口服给药的悬浮液、可注射形式、或透皮贴剂。本专利技术的另一个目的是提供齐拉西酮(或其药学可接受的盐)的制剂，其与市售的GEODON为基本上治疗等效的、但是具有较低量的活性剂，使得使用本专利技术制剂的治疗实现与基本上治疗等效的GE0D0N相比副作用的水平降低。本专利技术是通过在制剂中至少包括(a)齐拉西酮化合物和至少一 种赋形剂组分(b)来增强齐拉西酮(其药学可接受的盐，无论是水合 物或溶剂合物)(以下称为齐拉西酮化合物)的水溶性，其中所述 赋形剂组分(b)包括以下的至少一种(i) Cu-24脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种(其 中每个脂肪酸基团彼此独立选择)或其混合物；和/或(ii) 一种或多种d^脂肪酸和聚C2-3烷基二醇的单酯或二酯(其 中每个脂肪酸基团彼此独立选择)或其混合物；和/或(iii) 维生素E TPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)； 并且其中该组分(b)可以任选地包括(iv) 可选的游离的聚C2—3烷基二醇；(v) 可选的游离的甘油；和(vi) 可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物； 所述制剂另外包括(c)选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性 剂，并且还另外包括(d)至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷 基和每个羟烷基基团独立地具有l-4个碳原子。这些制剂可以任选 地另外包含其它药学可接受的赋形剂，包括但不限于在药物剂型领 域中通常已知的粘结剂、填料、崩解剂(例如但不限于交联羧曱纤维 素、交聚维酮、或淀粉乙醇酸钠)、润滑剂(例如但不限于硬脂酸镁、 硬脂酸)、加工助剂(例如但不限于流动助剂例如滑石、各种压缩助 剂例如非吸湿的糖(例如但不限于乳糖)和制药领域中已知增加流动 特性的糖醇、或压缩助剂、或加工助剂(例如但不限于甘露醇、木糖 醇、山梨醇))、着色剂等、及其混合物。优选地，制剂的一个实施 方案包含组分(b) (i)和(b) (n)的混合物并且任选另外地包含组分 (b) (iv)到(b) (vii)的一种或多种。最优选地，组分(b) (i)、 (b) (ii)、 和可选的(b) (iv)到(b) (vU)的这种混合物可以以Gelucire商购得 自Aventis。可供选择的实施方案含(b) (ii i)作为组分(b)。其它实 施方案包含(b) (iii)以及选自上述(b) (i)和(b) (ii)的至少一种组 分。优选的实施方案包含Gelucire混合物、TPGS、或二者的共混物 作为组分(b)。齐拉西酮化合物是游离的齐拉西酮碱或其药学可接受的酸加成 盐，并且所述酸加成盐可以是齐拉西酮与无机的或有机的药学可接 受的酸或其混合物所形成的盐。所述药学可接受的有机酸是羧酸类 和磺酸类，包括但不限于乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、富马酸、 苹果酸、马来酸、甲酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、琥珀酸、 谷氨酸、和己二酸。药学可接受的无机酸可以尤其是药物制剂领域 中已知的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸(或其一元酸或二元酸形式)、 硫酸(或其一元酸形式硫酸氢盐)。在一些制剂中，齐拉西酮化合物齐 拉西酮有机酸加成盐的混合物。所述共混物可以通过使齐拉西酮无 机酸加成盐与有机酸反应或者通过本领域技术人员可以理解的其它 方式就地产生，或者通过将不同的齐拉西酮酸加成盐和/或碱物理混 合来产生。在不使用Gelucire材料时，可以使用其单独组分来代替，只要 存在有至少一种聚亚烷基二醇的长链脂肪酸单酯或二酯和/或存在 有至少一种甘油的脂肪酸单酯或脂肪酸二酯，优选存在有其二者。 根据需要，游离的甘油和游离的聚亚烷基二醇各自任选地存在和不 存在，但是它们通常由于在各自的情况中在制备酯的时候不将其从 酯化反应混合物分离而存在。长链脂肪酸的聚烷氧基化的酯选自具 有聚乙氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
提高齐拉西酮或其盐的溶解度的方法，包括配制至少以下物质　（ａ）至少一种齐拉西酮化合物，和　至少赋形剂组分（ｂ），其包括以下的至少一种　（ｉ）Ｃ↓［１２－２４］脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种，其中每个脂肪酸基团 彼此独立选择，或其混合物；和／或　（ｉｉ）一种或多种Ｃ↓［１２－２４］脂肪酸和聚Ｃ↓［２－３］烷基二醇的单酯或二酯，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和／或　（ｉｉｉ）维生素Ｅ　ＴＰＧＳ（维生素Ｅ生育酚－琥珀酸－聚乙 二醇）；　并且其中该组分（ｂ）可以任选地包括　（ｉｖ）可选的游离的聚Ｃ↓［２－３］烷基二醇；　（ｖ）可选的游离的甘油；和　（ｖｉ）可选的具有１２－２４个碳原子的游离脂肪酸；和　（ｖｉｉ）其混合物；　所述制 剂另外包括　（ｃ）选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且另外包括　（ｄ）至少一种羟烷基－烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有１－４个碳原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-18 60/930,8241.提高齐拉西酮或其盐的溶解度的方法，包括配制至少以下物质(a)至少一种齐拉西酮化合物，和至少赋形剂组分(b)，其包括以下的至少一种(i)C12-24脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(ii)一种或多种C12-24脂肪酸和聚C2-3烷基二醇的单酯或二酯，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(iii)维生素E TPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)；并且其中该组分(b)可以任选地包括(iv)可选的游离的聚C2-3烷基二醇；(v)可选的游离的甘油；和(vi)可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物；所述制剂另外包括(c)选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且另外包括(d)至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有1-4个碳原子。2. 权利要求l的方法，其中所述组分(b)是Gelucire或维生素 ETPGS或其混合物，所述阴离子型表面活性剂是十二烷基硫酸钠，且 所述羟烷基-烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。3. 权利要求l的方法，其中所述羟烷基-烷基纤维素在2%的水 中浓度时具有在25'C为至多约50 cps的粘度。4. 权利要求2的方法，所述羟烷基-烷基纤维素是羟丙基甲基纤 维素，3 cps。5. 权利要求l的方法，其中所述至少一种齐拉西酮化合物被分 散或溶解于所述组分(b)以及与所述表面活性剂一起的熔化物中，并且 所述熔化物形成为球体，且所述球体用所述羟烷基-烷基纤维素包衣。6. 权利要求l的方法，其中至少所述齐拉西酮化合物和所述组 分(b)被溶解或分散于有机溶剂中以形成溶液或分散体，且所述溶液或 分散体被喷雾干燥为球体或团粒；然后将所述球体或团粒与至少所述 表面活性剂和所述羟烷基-烷基纤维素共混。7. 权利要求l的方法，其中至少所述齐拉西酮化合物和所述组 分(b)被溶解或分散于有机溶剂中以形成溶液或分散体，且所述溶液或 分散体被喷雾在惰性的球体或团粒上；然后将所述经过包衣的球体或 团粒与至少所述表面活性剂和所述羟烷基-烷基纤维素共混。8. 药物组合物，至少包括 (a)至少一种齐拉西酮化合物，和 至少赋形剂组分(b)，其包括以下的至少一种(i) Cu-24脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种，其中 每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(ii) 一种或多种dw脂肪酸和聚C2-3烷基二醇的单酯或二酯，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(iii) 维生素E TPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)； 并且其中这个组分(b)可以任选地包括(iv) 可选的游离的聚Cw烷基二醇；(v) 可选的游离的甘油；和(vi) 可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物； 所述制剂另外包括(c) 选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂， 并且另外包括(d) 至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基 团独立地具有l-4个碳原子。9. 权利要求8的组合物，具有(a) 在水中在IO分钟内不高于约50%、...

【专利技术属性】
技术研发人员：NR帕勒普，BT布鲁苏，
申请(专利权)人：赛多斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]