阿加曲班的无醇制剂制造技术

本发明专利技术提供了阿加曲班和相关化合物的水性制剂以及可重构制剂， 其各自即使不完全地包含醇也是基本上不含醇。该制剂即使不是完全地 不包含单糖、二糖和低聚糖也是基本上不含单糖、二糖和低聚糖。特别 优选的实施方案是包含阿加曲班、乳糖酸和蛋氨酸的1毫克/毫升的现成 即可给药型可注射剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及阿加曲班和相关化合物，以及涉及无需醇或其它溶剂 和/或无需使用糖类对阿加曲班和相关化合物增溶以获得在水性介质 中具有所需浓度的注射液和其它水性溶液。
技术介绍
精氨酸磺酰胺类已知具有抗血栓形成活性(例如，参见日本专利 1382377 )。然而，由于其在水中一般具有较差的溶解性，因此很难获 得包含高浓度的任何精氨酸磺酰胺类的溶液。因此，这些化合物通常 不适用于包含高浓度的这些化合物的注射剂。U.S. 5,214， 052试图通 过将这些化合物溶解在包含水、乙醇和糖类(包括单糖、二糖、低聚 糖及其被还原的糖醇对应物在内)的溶出介质中来解决这一问题。目 前由Encysive在美国上市的阿加曲班作为100mg/ml阿加曲班浓缩物 的2. 5毫升小瓶剂被售卖，该浓缩物每毫升含0 mg的D-山梨糖醇和1000 mg的无水醇，该浓缩物随后^皮稀释到1 mg/ml阿加曲班用于 实际应用。尽管该制剂把在包装和溶解达最终浓度的优点考虑在内， 但是其遇到的缺点是存在非无关紧要量的乙醇，特别是当正被讨论的 患者具有较低体重时。目前的给药速率，对于需要给药阿加曲班的给 药过程持续期间，包括对于50千克患者为6 ml/小时(的1 mg/ml的 被稀释液)到对于140千克患者为17 ml/小时(的1 mg/ml的被稀释 液)。因此，每个被供给的小瓶提供了 250 ml可给药的被稀释液，导 致在几乎大多数延长过程中显著的物质浪费(250毫升对于50千克患 者在40小时内是足够的和对于140千克患者在14小时内是足够的)。专利技术目的本专利技术的目的是提供了一种方法，用于改善精氨酸磺酰胺类在完 全是水性的体系中的溶解性，特别是避免使用有机溶剂诸如含l-4个 碳原子的一元醇、特别是乙醇，并仍然获得了供非肠道给药使用的具 有足够浓度的溶液。本专利技术的另 一个目的是提供了基本上不含糖类的精氨酸磺酰胺类 制剂，该糖类包括单糖、二糖、低聚糖及其相应的糖醇在内。本专利技术的另一个目的是提供了精氨酸磺酰胺类的剂型，其不浓缩 到在大多数典型的给药背景下进一步稀释使用不导致显著的物质浪费 的程度。本专利技术的另一个目的是提供了精氨酸磺酰胺类的剂型，与目前上 市的阿加曲班相比，该剂型不要求广泛的较大程度稀释，然而可经过 充分浓缩以便于为使用作准备并且较少经历溶解误差。本专利技术的又一个目的是提供了在5毫升到500毫升小瓶中和在25 毫升到500毫升输液袋中的精氨酸磺酰胺类的1毫克/毫升的现成即可给药型(ready to administer)溶液。本专利技术的又一个目的是提供了具有至少约18个月的储存稳定性 的精氨酸磺酰胺类的现成即可给药型制剂。本专利技术的又一个目的是提供了在最终灭菌操作中就pH而论具有 显著稳定性的精氨酸磺酰胺类的现成即可给药型制剂。本专利技术的又一个目的是提供了在最终灭菌操作中就降解产物而论 具有显著稳定性的精氨酸磺酰胺类的现成即可给药型制剂。本专利技术的又一个目的是提供了在无菌操作中或在最终灭菌操作中 在抗氧化剂诸如蛋氨酸存在的条件下就降解产物而论具有显著稳定性 的精氨酸磺酰胺类的现成即可给药型制剂。本专利技术的又 一 个目的是乳糖酸作为增溶剂和/或稳定剂来增强精 氨酸磺酰胺类的水溶性以及稳定性的用途。本专利技术的又 一 个目的是提供了含有碳酸根离子和/或碳酸氢根离 子的阿加曲班的现成即可给药型水性注射液。本专利技术的又一个目的是提供了精氨酸磺酰胺类的水性制剂，其可 被并入到非注射剂型中，该非注射剂型特别地包括软膏剂、霜剂、栓 剂、液体填充片剂、液体填充胶嚢、和透皮装置在内。本专利技术的又一个目的是乳糖酸作为增溶剂和/或稳定剂来增强精 氨酸磺酰胺类的水溶性以及稳定性的用途。本专利技术的另外的目的对于本领域普通技术人员而言是显而易见专利技术概述本专利技术提供了溶解精氨酸磺酰胺类的方法，该方法包括将精氨酸磺酰胺类(最优选阿加曲班)溶解在基本上不含低级醇且基本上不存在糖类(单糖、二糖和低聚糖及其相应的糖醇)的水性緩冲系统中。另外，本专利技术提供了包含精氨酸磺酰胺类的药物组合物。专利技术的详细说明在某些实施方案中，本专利技术提供了溶解精氨酸磺酰胺类的方法，该方法包括溶解通式(I)的N2-芳基磺酰基-L-精氨酸或其可药用盐其中R'表示未被取代的或被取代的2-羧基哌啶子基(其中可具有最多5个独立地选自以下的取代基烷基，羧基，酰胺化羧基(酰胺化羧基的氮进一步是未被取代的或者具有一个或两个烷基取代基，所述烷基取代基可与酰胺化羧基的氮连接以便形成5、 6或7元环)，酯化羧基，或羧基的可药用盐)，优选为4-烷基-羧基哌啶子基，更优选为(2R， 4R)-4-烷基-2-羧基哌啶子基。本文中的烷基是有1-5个碳原子的低级烷基，诸如但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基。优选地，W表示(2R， 4R)-4-曱基-2-羧基哌啶子基。R2表示苯基或稠合多环化合物残基。本文定义的稠合多环化合物残基包括与磺酰基的硫原子键合并且与一个或多个其它环稠合的苯环，所述其它环可以是碳环或杂环并且其进一步具有3-14个碳原子作为成环原子(所述成环原子不包括与磺酰基的疏原子连接的苯环的环原子)。被包括在稠合多环化合物残基内的苯环与通式(I)中的磺酰基的硫原子在苯环的任何位置键合，前提是与硫原子键合的苯环上的位置未受到特别限制。构成杂环的一个或多个杂原子可以是氧、氮或硫原子。除了与上述通式(I)中的磺酰基的硫原子直接键合的苯环之外，其它环可以是芳香的、或部分饱和的，并且在三环基团的情况中，未与苯环结合的第三个环可进一步是完全饱和的。杂环氮可进一步是未被取代的或进一 步被烷基取代，并且杂环硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、被二氧化的(即，-s-、 -s(o)-或-so厂)。优选地，稠合多环化合物残基是双环化合物残基或三环化合物残基，该双环化合物残基包括与一个其它环稠合的苯环，优选与一个可以是杂环的5元或6元环稠合的苯环，该三环化合物残基包括与两个其它环稠合的苯环，优选与两个可以是杂环的5元或6元环稠合的苯环。这种稠合多环化合物残基的实例包括蒽基，菲基，苯并呋喃基，二苯并噻吩基，吩蓬恶基(phenoxthinyl),唤啉基，咔唑基，吖咬基，吩嚷基，吩噻溱基，吩喁溱基，苯并咪唑基，芴基，2，3-二氢苯并呋喃基，噻吨基(thioxathenyl)，萘基，四氬萘基，异奮啉基，四氢会啉基和四氢异喹啉基。如果需要，f可被一个或多个选自以下的取代基取代低级烷基、低级烷氧基和被低级烷基取代的氨基。低级烷基是有1-5个碳原子的烷基，诸如但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基。低级烷氧基是有1-5个碳原子的烷氧基，诸如但不限于曱氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基。被低级烷基取代的氨基可以是未被取代的或者进一步被一取代或二取代，这种取代基中的每一个选自有1-5个碳原子的低级烷基，诸如但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基。优选地，V表示3-曱基-1，2， 3，4-四氢-8-喹啉基。另外，除非在正文或上下文中具体说明之外，否则处在上述式I范围内的具有一个或多个手性中心的任何化合物被认为包括单个旋光异构体以及这些异构体的混合物，并且处在式I范围内的被指出具有手性中心的任何化合物，无论是否被称为旋光异构体，都包含每一单个本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物的可药用制剂，该式Ⅰ的化合物在碱性ｐＨ条件下与氨基酸和缓冲液溶解在水性溶液中，　＊＊＊　其中：　Ｒ↑［１］表示未被取代的或被取代的２－羧基哌啶子基，所述被取代的２－羧基哌啶子基中存在最多５个独立地选自以下的取代 基：烷基，羧基，酰胺化羧基，酯化羧基，或羧基的可药用盐，所述酰胺化羧基的氮是进一步未被取代的或具有一个或两个烷基取代基，该烷基取代基可与酰胺化羧基的氮连接以便形成５、６或７元环，　Ｒ↑［２］表示苯基或稠合多环化合物残基，该稠合多环化合 物残基包括与磺酰基的硫原子键合并且与一个或多个其它环稠合的苯环，所述其它环可以是杂环并且进一步具有３－１４个碳原子作为成环原子，该成环原子不包括与磺酰基的硫原子连接的苯环内所含的环原子，杂原子选自氮、氧和硫，并且其中所述氮原子可以是未被取代的或被低级烷基取代并且所述硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、或被二氧化的，所述杂环有１－４个杂原子，该制剂基本上不含乙醇并且基本上不含单糖、二糖或低聚糖并且基本上不含糖醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.27 US 60/847,556;2006.10.11 US 60/850,7251.式I的化合物的可药用制剂，该式I的化合物在碱性pH条件下与氨基酸和缓冲液溶解在水性溶液中，其中R1表示未被取代的或被取代的2-羧基哌啶子基，所述被取代的2-羧基哌啶子基中存在最多5个独立地选自以下的取代基烷基，羧基，酰胺化羧基，酯化羧基，或羧基的可药用盐，所述酰胺化羧基的氮是进一步未被取代的或具有一个或两个烷基取代基，该烷基取代基可与酰胺化羧基的氮连接以便形成5、6或7元环，R2表示苯基或稠合多环化合物残基，该稠合多环化合物残基包括与磺酰基的硫原子键合并且与一个或多个其它环稠合的苯环，所述其它环可以是杂环并且进一步具有3-14个碳原子作为成环原子，该成环原子不包括与磺酰基的硫原子连接的苯环内所含的环原子，杂原子选自氮、氧和硫，并且其中所述氮原子可以是未被取代的或被低级烷基取代并且所述硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、或被二氧化的，所述杂环有1-4个杂原子，该制剂基本上不含乙醇并且基本上不含单糖、二糖或低聚糖并且基本上不含糖醇。2. 权利要求1的制剂，其中所述化合物是阿加曲班或其可药用盐。3. 权利要求l的制剂，其中所述式I的化合物的存在浓度与以下 的所述化合物的基于非盐形式计算的量相等约l亳克/毫升，约1.25 毫克/毫升，约2毫克/毫升，约2. 5毫克/毫升和约5毫克/毫升。4. 权利要求1的制剂，其中所述氨基酸选自蛋氨酸、甘氨酸、 精氨酸、赖氨酸或任何其它的氨基酸，或其混合物，或其盐，或所述氨 基酸和所述盐的混合物，所述其它的氨基酸的碱性基团的至少之一的 pKa高于8. 5。5. 权利要求1的制剂，其中所述氨基酸是精氨酸、甘氨酸或蛋氨酸。6. 权利要求1的制剂，其中所述緩冲液是至少一种选自以下的成 员(l)羧酸，羟基羧酸，二羧酸，其酸基至少之一的pKa高于3. 0，其 盐，或所述羧酸与所述其盐的混合物和(2)碱金属碳酸盐或碳酸铵，碱 金属碳酸氢盐或碳酸氢铵，或其混合物。7. 权利要求1的制剂，其中所述緩冲液是乙酸盐緩冲液，氨基酸 緩沖液，乳糖酸緩沖液或碳酸盐緩冲液。8. 权利要求1的制剂，其中所述氨基酸的含量为约1毫克/毫升到 约50毫克/毫升。9. 权利要求l的制剂，其中(l)式(I)的化合物是阿加曲班或其可 药用盐或其混合物，(2)所述氨基酸是精氨酸、甘氨酸、或蛋氨酸或其 可药用盐或其混合物，和(3)所述緩沖液是乙酸盐緩沖液、乳糖酸緩沖 液、或碳酸的碱金属盐或铵盐的緩冲液。10. 权利要求1的制剂，其被包装在选自5毫克/小瓶到500毫克/ 小瓶的小瓶内或被包装在选自25毫升/袋到约500毫升/袋大小的IV输 液袋内。11. 权利要求1的精氨酸磺酰胺类制剂，其为现成即可给药型水性溶液，其中所述式I的化合物是阿加曲班或其可药用盐，该制剂包括(a) 基于阿加曲班部分计算为至少约0. 75毫克/毫升的量的阿加曲班或其可 药用盐；(b) (l)乳糖酸或其可药用盐或所述乳糖酸与乳糖酸盐的混合 物，其量基于乳糖酸的非盐形式计算为阿加曲班重量的约1. 5倍，所述 阿加曲班的重量基于阿加曲班部分计算，和/或(b) (2)碳酸的碱金属或 铵盐或碱金属或铵盐的混合物，或乳糖酸盐的混合物，其量基于C03计 算为阿加曲班重量的至少约1.4倍，所述阿加曲班的重量基于阿加曲班 部分计算；和任选的蛋氨酸或其可药用盐，其量基于蛋氨酸的非盐形式 计算为阿加曲班重量的至少约1.5倍，所述阿加曲班的重量基于阿加曲 班部分计算。12. 权利要求ll的制剂，其中所述阿加曲班或其可药用盐的含量 基于其非盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·帕勒普，
申请(专利权)人：赛多斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US