万古霉素的制剂制造技术

公开了具有延长的保质期的含液体万古霉素的组合物。该组合物包含万古霉素或其药物上可接受的盐、多元醇如甘油，和乳酸或乳酸盐。该组合物即可使用，并且在施用于有需要的患者之前容易转移到更大量的肠胃外溶液中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】万古霉素的制剂专利技术背景万古霉素是由以下结构式(I)表示的糖肽抗生素：万古霉素用于预防和治疗由革兰氏阳性菌引起的感染。万古霉素用于治疗耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，MRSA)和甲氧苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)，以及用于治疗青霉素耐药的患者。尤其是万古霉素HCl作为冷冻预混合制剂可商购，其可在解冻后用于静脉内施用。万古霉素在冻干产品重构后表现出过早降解。万古霉素在重构后在水中稳定约24小时，因此不适合长期以液体形式储存。对稳定性增加的万古霉素制剂存在需求。在美国公开专利申请No.2016/0101147中描述了解决此需求的一种解决方案，其内容通过引用并入本文。此专利申请公开了含有丙二醇和/或聚乙二醇的万古霉素制剂。然而，针对某些患者群体，进一步创新已被寻求，例如儿童或肾受损患者，其中避免静脉注射产品中的丙二醇和/或PEG可能是有利的。因此，一直需要具有足够稳定性可递送至患者的的新型液体万古霉素制剂。众所周知，万古霉素在较高浓度下具有显著增加粘度的趋势，例如成为凝胶。醇可以用于减少这种形成也已经被公开，如美国专利No.4,885,275中所述。然而，甘油(又名丙三醇)不能阻止这种胶凝的形成(参见其中表1，其中注意到甘油不能阻止万古霉素制剂的凝胶化)。'275专利因此教导在需要较低粘度的万古霉素组合物中不使用甘油。
技术实现思路
本专利技术人惊讶地发现甘油可以与包含较高浓度的万古霉素的组合物一起使用。令人惊讶的是，在本专利技术中还发现，甘油可用于高浓度的万古霉素组合物中，提供足够低粘度的制剂以能够被施用，例如以注射剂的形式，以及提供在商业上可用的足够的稳定性。在本专利技术的一些实施方案中，所述含液体万古霉素的组合物包括a)万古霉素或其药物上可接受的盐；b)多元醇例如甘油，c)乳酸，乳酸盐或其混合物之一；以及任选的d)pH值调节剂，其量足以将所述含万古霉素的组合物的pH保持在约4.5至约7.5，以及在一些方面优选在约5.5或6.5。本专利技术的组合物可以认为是浓缩的万古霉素组合物，其是“即用的”，意义在于其适用于进一步稀释到生理盐水等肠胃外可接受的体积且此后施用至有需要的患者。在本专利技术的一些方面，按照基于游离碱基的计算，组合物中包含的万古霉素的量为约50mg/mL至约250mg/mL，或约75mg/mL至约220mg/mL。在一些实施方案中，所述万古霉素的浓度优先为约100mg/mL。在最终肠胃外体积即200ml，500ml等，IV袋中稀释后，基于组合物中包含的游离碱基计算的万古霉素的量为约2.5mg/mL至约15mg/mL。在本专利技术的一些方面，组合物包含约15％(v/v)至约50％的甘油。一些优选的方面包括约20％，25％或30％的甘油，在这些实施方案中更优选约25％的量。根据本专利技术的组合物也包括约0.125M至约1M乳酸或乳酸盐。本专利技术的更进一步的方面包括使用含万古霉素的组合物的治疗方法和包含该组合物的药盒。令人惊讶地发现，用本文所述的液体组合物大幅避免了当以高于约100mg/ml的浓度存在于液体中时通常与万古霉素相关的胶凝现象。此外，由于本文所述的制剂，也避免了在不断增加的甘油浓度下预期的万古霉素溶液粘度的通常观测到的增加。此外，这些制剂在商业相关温度下，即在室温下或在冷藏下，以及在商业上相关的时间范围内，即约1年或更长时间内表现出化学和物理稳定性。根据本专利技术制备的液体组合物的一个优势是它们大幅改善了长期溶液稳定性。在一些方面，在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，本专利技术的含万古霉素的组合物基本上没有沉淀或晶体形成。在本专利技术的更进一步的方面，本专利技术的含万古霉素的组合物在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，还显示出通过高效液相色谱法(“HPLC”)在280nm波长下测定的万古霉素B的含量至少为原始或起始含量的约88％。如本文所用，使用美国药典(USP)官方专论测量万古霉素的浓度，对于注射用万古霉素描述于USP36()，其内容通过引用并入本文。专利技术详述除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的术语具有相同的含义。如果对本文术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。就本专利技术而言，“基本上没有沉淀”应理解为包括其中在约5℃至约25℃的温度下至少约12个月的时间之后，在含万古霉素的组合物中未观察到可见的沉淀。“基本上不含全部杂质”应理解为包括含万古霉素的组合物，其在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，还显示出通过高效液相色谱法(“HPLC”)在280nm波长下测定的万古霉素B的含量至少为原始或起始含量的约88％。更进一步的方面包括液体万古霉素组合物，其在室温下(即18-20℃)储存至少约18个月后，即通过高效液相色谱(“HPLC”)在280nm波长下测定的万古霉素B至少大约的水平。杂质的量进一步基于存在于组合物或制剂中的万古霉素B(或其盐)原始量计算。根据USP万古霉素官方专论，万古霉素的浓度通过HPLC在280nm波长下，测定万古霉素B的量来确定。关于用于计算万古霉素B的详细步骤，参考关于万古霉素的USP专论。在一些实施例中，万古霉素B的标准化损失可以通过万古霉素B在测试点的浓度除以万古霉素B的初始浓度，然后乘以100来计算。就本专利技术而言，多元醇应理解为包括药物上可接受的甘油的等级(即C3H8O3)，其也称为甘油(glycerine)或甘油(glycerin)。参见现行的美国药典(USP)甘油专论，其内容通过引用并入本文。就本专利技术而言，“药物上可接受的液体”是适用于药物用途的液体，例如但不限于溶剂、载体、大体积肠胃外溶液(LVP)如水、注射用水(WFI))、生理盐水(即0.9氯化钠％)或5％葡萄糖水溶液(“D5W”)，和/或其他稀释剂，或其混合物等，如果需要。就本专利技术而言，术语“约”在本文中应理解为表示小于或等于与所述值相差5-10％的偏差，如，约20％(v/v)的浓度是指20％±5或10％的浓度。在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，本专利技术的组合物基本上没有可见的沉淀。不受理论束缚，认为根据本专利技术制备的溶液的令人惊讶的长期稳定性至少在某种程度上来自乳酸(或在某些实施方案中使用的乳酸分子))、甘油和万古霉素间的相互作用。在本专利技术的一些方面，所述万古霉素优先地作为HCL盐存在于制剂中。在本专利技术的一些方面，根据本专利技术的组合物中的游离碱计算的万古霉素的浓度为约75mg/mL至220mg/mL，优选约100mg/mL。在替代的方面，万古霉素浓度为约200mg/mL或其它量，其足以稀释成通常被视为有效量的单次或多次施用剂量。本专利技术的所述组合物可以保持在约4.5至约7.5的pH。在一些优选的实施方案中，所述组合物可以维持在约5.5至约6.5的pH。在至少一个实施方案中，pH为约5.5而在另外一个实施方案中，其为约6.5。在本专利技术的一些实施方案中，任选的pH调节剂被包括在含万古霉素的组合物中。pH调节剂可以表现为一种或多种碱性化合物或酸的共轭物的形式，其存在量足以将组合物的pH调节或维持在上述范围内，即约4.5至约7.5，或在例如约5.5或约6.5之间的特定点。一种优选的碱是氢氧化钠。可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含液体万古霉素的组合物，其包含：a)约75mg/mL至约220mg/mL的万古霉素或其药物上可接受的盐；和b)药物上可接受的液体，所述液体包含：i)约15％(v/v)至约50％(v/v)的多元醇；和ii)具有约0.125M至约1.0M浓度的乳酸、乳酸盐或其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.15 US 62/279,2101.一种含液体万古霉素的组合物，其包含：a)约75mg/mL至约220mg/mL的万古霉素或其药物上可接受的盐；和b)药物上可接受的液体，所述液体包含：i)约15％(v/v)至约50％(v/v)的多元醇；和ii)具有约0.125M至约1.0M浓度的乳酸、乳酸盐或其混合物。2.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述组合物具有约4.5至约7.5的pH。3.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述包含万古霉素的组合物的pH为约5.5或约6.5。4.权利要求1-3的含液体万古霉素的组合物，其中所述多元醇为甘油。5.权利要求4的含液体万古霉素的组合物，其中甘油的量为约25％。6.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，进一步包含pH调节剂，所述pH调节剂任选为碱或酸的共轭物。7.权利要求6的含液体万古霉素的组合物，其中所述碱包括胺缓冲剂、氢氧化钠、氢氧化钙或其混合物。8.权利要求7的含液体万古霉素的组合物，其中所述碱为氢氧化钠。9.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述药物上可接受的液体包含约0.25M至约1.0M的乳酸。10.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述药物上可接受的液体包含约0.25M至约1.0M的药物上可接受液体的乳酸钠。11.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述药物上可接受的液体包含约0.125M至约0.5M的药物上可接受液体...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·帕利普，P·C·巴克斯顿，
申请(专利权)人：赛多斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US