一种4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种4‑(2‑巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物其制备方法及应用，以芳香胺或杂环胺或异氰酸酯为起始原料，与2‑巯基‑5‑氨基噻二唑加成生成重要中间体，再与4,6‑二氯嘧啶亲核取代，最后与取代的丙胺亲核取代，得到目标化合物。本发明专利技术还提供了所述4‑(2‑巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物在治疗慢性髓性白血病药物组合物制备过程中的应用。

A pyrimidine derivative substituted by 4- (2- mercapto thiazole two azole) and its preparation and Application

The invention discloses a preparation method and application of a pyrimidine derivative, which is substituted by 4 (2 mercapto thiazolide) two azoles. Aromatic amines or heterocyclic amines or isocyanates are used as starting materials to produce an important intermediate with 2 sulfhydryl 5 amino thiazolidine two azoles, and then substituted with 4,6 two chlorpyrimidine nucleophilic, and finally nucleophilic substitution with substituted amines. To get the target compound. The invention also provides the application of the 4 pyrrole (2 thiol thiazole two) pyrimidine derivative in the preparation of pharmaceutical compositions for treating chronic myeloid leukemia.

【技术实现步骤摘要】
一种4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物其制备方法及应用
本专利技术属于化学和医药
，涉及一种4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物其制备方法及应用。
技术介绍
恶性肿瘤已成为危害人类健康和生存的重要杀手，特别是近年来，随着环境的恶化，恶性肿瘤的发病率已出现明显的上升趋势。慢性髓系白血病(chronicmyelocyticleukemia，CML)是血液系统的一种恶性增殖性疾病，以贫血外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾大为特征。目前化学治疗是CML的主要治疗途径，但化疗药物的副作用大，复发率高，而且高昂的治疗费用和耐药的出现已成为目前的难题，因此寻找安全有效的抗肿瘤药物是目前的研究热点之一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物其制备方法及应用。其具体技术方案为：一种4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物，结构通式如下：其中，X为N、O，Ar为取代的苯基或为杂环，R为等。进一步，所述取代的苯基，具体为：等。进一步，所述杂环，具体为：等。一种本专利技术所述4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物的制备方法为：以芳香胺或杂环胺或异氰酸酯为起始原料，与2-巯基-5-氨基噻二唑加成生成重要中间体，再与4,6-二氯嘧啶亲核取代，最后与取代的丙胺亲核取代，得到目标化合物，具体步骤为：步骤1、2-巯基-5-取代的噻二唑中间体的合成：步骤2、目标化合物的合成：本专利技术所述4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物在治疗慢性髓性白血病药物组合物制备过程中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术所述4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物合成原料来源广泛，成本低，合成路线短，方法简便；体外对K562细胞的抗增殖活性以及细胞毒性均优于阳性对照品Imatinib，有望成为安全有效的抗CML候选化合物。附图说明图1是实施例化合物6对K562细胞毒性的影响。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细地说明。实施例12-(4-(6-(3-吗啉-丙胺基)嘧啶)巯基)-5-(N-(3-甲苯基)脲)噻二唑的制备将对甲苯异氰酸酯(4g，30mmol)、2-巯基-5-氨基噻二唑(4g，30mmol)与三乙胺(3.65g，36mmol)溶于100ml乙腈溶液中，加热回流，直至原料反应完全，反应液浓缩，冰浴冷却，析出固体，抽滤，用冷乙腈洗涤滤饼，干燥得到白色固体6.7g，产率83.7％，直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ2.27(s，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.90(s，1H)，9.06(s，1H)，11.33(s，1H)ppm。将上述白色固体(2.7g，10.1mmol)、碳酸钾(2.1g，15.2mmol)和4,6-二氯嘧啶(1.6g，10.6mmol)悬浮于50ml乙腈中，加热回流至反应完全，浓缩反应液，加水50ml搅拌均匀，抽滤固体，滤饼用水洗涤，干燥得到橙色固体3.5g，产率91.1％，直接用于下一步反应。将上述化合物(1.9g，5mmol)与3-吗啉-丙胺(1.08g，7.5mmol)悬浮于20ml无水乙醇中，加热回流直至反应完全，冷却反应液，加入石油醚，冷藏静置，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得到白色固体1.2g，产率49.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ1.61-1.68(m，2H)，2.26-2.36(m，9H)，3.14-3.31(m，2H)，3.56(t，J＝4.0Hz，4H)，6.24(s，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，8.29(s，1H)，9.30(s，1H)，11.46(s，1H)ppm。ESI-MS(m/z，％):485.1(M-H)。实施例22-(4-(6-(3-吗啉-丙胺基)嘧啶)巯基)-5-(N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)脲)噻二唑的制备将3-三氟甲基-4-氯苯异氰酸酯(5g，22.6mmol)、2-巯基-5-氨基噻二唑(3g，22.6mmol)与三乙胺(2.74g，27.1mmol)溶于150ml乙腈溶液中，加热回流，直至原料反应完全，反应液浓缩，冰浴冷却，析出固体，抽滤，用冷乙腈洗涤滤饼，干燥得到白色固体7.1g，产率88.7％，直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.65-7.71(m，2H)，8.02(s，1H)，9.47(s，1H)，11.24(s，1H)，13.97(s，1H)ppm。将上述白色固体(3.6g，10.1mmol)、碳酸钾(2.1g，15.2mmol)和4,6-二氯嘧啶(1.6g，10.6mmol)悬浮于80ml乙腈中，加热回流至反应完全，浓缩反应液，加水80ml搅拌均匀，抽滤固体，滤饼用水洗涤，干燥得到橙色固体4.5g，产率95.4％，直接用于下一步反应。将上述化合物(2.34g，5mmol)与3-吗啉-丙胺(1.08g，7.5mmol)悬浮于50ml无水乙醇中，加热回流直至反应完全，冷却浓缩反应液，加入石油醚，冷藏静置，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得到白色固体1.5克，产率52.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ1.71(m，2H)，2.5-2.67(m，9H)，3.12(brs，2H)，3.63(brs，4H)，6.25(s，1H)，7.62-7.87(m，3H)，8.21(s，1H)，8.31(s，1H)，10.43(s，1H)ppm。ESI-MS(m/z，％):573.0(M-H)。实施例32-(4-(6-(3-吗啉-丙胺基)嘧啶)巯基)-5-(N-(4-氯苯基)脲)噻二唑的制备将对氯苯异氰酸酯(5g，32.6mmol)、2-巯基-5-氨基噻二唑(4.34g，32.6mmol)与三乙胺(4g，39.1mmol)溶于200ml乙腈溶液中，加热回流，直至原料反应完全，反应液浓缩，冰浴冷却，析出固体，抽滤，用冷乙腈洗涤滤饼，干燥得到白色固体8.1g，产率86.8％，直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，9.35(s，1H)ppm。将上述白色固体(2.9g，10.1mmol)、碳酸钾(2.1g，15.2mmol)和4,6-二氯嘧啶(1.6g，10.6mmol)悬浮于80ml乙腈中，加热回流至反应完全，浓缩反应液，加水50ml搅拌均匀，抽滤固体，滤饼用水洗涤，干燥得到橙色固体3.86g，产率95.7％，直接用于下一步反应。将上述化合物(2g，5mmol)与3-吗啉-丙胺(1.08g，7.5mmol)悬浮于30ml无水乙醇中，加热回流直至反应完全，冷却反应液，加入石油醚，冷藏静置，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得到白色固体1.48g，产率58.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ1.66(brs，2H)，2.44-2.51(m，9H)，3.11(brs，2H)，3.58(brs，4H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑(2‑巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物，其特征在于，结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物，其特征在于，结构通式如下：其中，X为N、O，Ar为取代的苯基或为杂环，R为2.根据权利要求1所述的4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物，其特征在于，所述取代的苯基，具体为：3.根据权利要求1所述的4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物，其特征在于，所述杂环，具体为：4.一种权利要求1所述4-(2-巯基噻二唑)取代的嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，以芳香胺或杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：李韦韦，姚敏娜，卜伟，文爱东，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61