两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用，具体涉及氯化‑1‑((5‑氯‑2,6‑二氧‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)甲基‑2,3,4,6,7,8,9,10‑八氢‑1H‑嘧啶并[1,2‑a]氮杂卓‑5‑鎓盐和5‑氯‑6‑[(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)甲基]‑2,4(1H,3H)‑嘧啶二酮的制备方法。还涉及所述两种化合物可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。

Preparation and application of two kinds of pyrimidine impurities

The present invention relates to the preparation and application of two kinds of pyrimidine impurities, specific to chlorinated 1 ((5 2,6, two oxygen, four hydrogen pyrimidine 4), methyl 2,3,4,6,7,8,9,10 eight hydrogen 1H pyrimidine and [1,2 a] azuzaro salt and 5 chloride chloride 6 (1H, 3H) Preparation of pyrimidine two ketone. It is also concerned that the two compounds can be used as impurity reference substances, and are applied in the quality research of pyrimidine pyrimidine raw materials and their preparations.

【技术实现步骤摘要】
两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及两种替吡嘧啶的类似物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐和5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法与应用。
技术介绍
曲氟尿苷盐酸替吡嘧啶片由日本大鹏药品工业株式会社原研开发，于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗。曲氟尿苷(Trifluridine，以下简称“FTD”)是核苷类抗肿瘤药物，在体内可代谢为三氟胸苷单磷酸和三氟胸苷三磷酸。其中三氟胸苷单磷酸是胸苷酸合成酶可逆抑制剂，可抑制DNA的合成。三氟胸苷三磷酸是DNA合成底物，通过掺入DNA发挥肿瘤增殖抑制的作用。盐酸替吡嘧啶(Tipiracil，以下简称“TPI”)是曲氟尿苷代谢酶(胸苷磷酸化酶)抑制剂，联用可以有效延长曲氟尿苷的体内代谢时间。盐酸替吡嘧啶(化学名：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐)的化学结构式如下：目前，文献公开的TPI盐酸盐的制备方法最先由原研公司Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)的制备方法，其合成路线为：在对盐酸替吡嘧啶原料制备工艺进行深入研究后，我们发现，在原料制备工艺中，由于1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)是良好的缚酸剂被普遍使用，工艺中会产生杂质为化合物I：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。另外，在反应步骤3中，由于TPI在酸性溶液中的不稳定性，会在成盐和放样过程中发生降解，形成杂质为化合物II：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。本专利技术所述的化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供两种新化合物，一种化合物结构式如式I所示：式I所示化合物的化学名称为：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。本专利技术还提供了一种式I化合物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐的制备方法。所述方法包括：将化合物III：5-氯-6-(氯甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮与有机碱1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)反应制备式I化合物：进一步的，所述制备方法中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、二甲基亚砜、乙腈或乙醇的一种或几种。进一步的，所述制备方法中DBU与化合物III的摩尔投料比为1～6，更优选为1.2～3。进一步的，所述制备方法中的反应温度为10～60℃，更优选为20～40℃；本专利技术还提供了另一种结构如式II所示的化合物：式II所示化合物的化学名称为：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。此外，本专利技术还提供了式II化合物：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法。所述方法包括：将替吡嘧啶或其盐：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐水解，得到式II化合物：所述制备方法中反应溶剂选自水或甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种与水的混合溶剂；更优选水；所述制备方法的反应温度为60～100℃，更优选为90～100℃；最终的式I化合物和式II化合物用HPLC分析其纯度，并采用核磁共振谱和质谱确证其结构。另一方面，本专利技术还提供了化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。具体实施方式本专利技术将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本专利技术的限制。式I化合物的制备：实施例1：化合物III(10g，0.05mol)、DBU(8.6g，0.06mol)和乙醇(50ml)，加热至55～60℃，搅拌12h后，降温至室温，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(30ml)室温打浆30min，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得到3.2g化合物I，HPLC纯度：95％，收率：18％。(MS：m/z＝312[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H)，4.54(s,2H)，3.68(m,2H)，3.53(t,2H)，3.43(t,2H)，2.73(m,2H)，2.02(m,2H)，1.63(m,6H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:167.8，162.0，158.7，158.3，97.9，55.4，54.5，49.0，48.7，28.4，28.1，26.0，22.7，19.9。)具体色谱条件为：色谱柱为碳十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相为A：0.005mol/L庚烷磺酸钠；B：乙腈；梯度洗脱。实施例2：化合物III(15g，0.08mol)、DBU(35g，0.23mol)和二甲基亚砜(75ml)，于10～15℃搅拌15h后，加入乙醇(35ml)，搅拌30min，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得到9g化合物I，纯度：96％，收率34％。实施例3：化合物III(2g，0.01mol)、DBU(1.3g，0.02mol)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，于20～25℃搅拌24h后，过滤，乙腈洗涤滤饼，滤饼用乙腈(5ml)室温打浆30min，过滤，滤饼干燥，得到0.35g化合物I，纯度：99％，收率：14％。实施例4：化合物III(4g，0.02mol)、DBU(7.6g，0.05mol)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，于35～40℃搅拌12h后，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼用乙醇(15ml)室温打浆30min，过滤，滤饼干燥，得到3.5g化合物I，纯度：98％，收率：49％。式II化合物的制备：实施例5：盐酸替吡嘧啶(1.5g)、水(15ml)，加热至95～100℃，搅拌24h后，降温至室温，过滤，滤饼干燥，得到0.64g化合物II，纯度：97％，收率：48％。(MS：m/z＝244[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.60(s,1H)，11.15(s,1H)，4.27(s,2H)，3.32(t,2H)，2.5(t,2H)，1.95(quintet,2H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:175.3，162.0，150.4，148.0，105.5，47.0，42.2，30.2，17.8。)具体色谱条件为：色谱柱为碳十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相为A：0.005mol/L庚烷磺酸钠；B：乙腈；梯度洗脱。实施例6：盐酸替本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.下式I所示的化合物：2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：将化合物III：5‐氯‐6‐(氯甲基)‐2,4(1H,3H)‐嘧啶二酮与有机碱1,8‐二氮杂环[5,4,0]‐7‐十一烯(DBU)反应制备得到式I化合物：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应的溶剂选自N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、甲醇、二甲基亚砜、乙腈或乙醇的一种或几种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：DBU与化合物III的摩尔投料比为1～6，更优选为1.2～3。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛其俊，陈帅帅，朱溪，廖明毅，张连第，王晶晶，邹丽敏，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32