一种双喹啉二聚体盐衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种双喹啉二聚体盐衍生物及其制备方法和应用。所述的双喹啉二聚体盐衍生物的化学结构为

Double quinoline two polymer salt derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a double quinoline two polymer salt derivative and a preparation method and application thereof. The chemical structure of the double quinoline two polymer salt derivative is

【技术实现步骤摘要】
一种双喹啉二聚体盐衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机化合物，具体涉及双喹啉二聚体盐衍生物，以及所述化合物在以多倍体G-四链体为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
G-四链体(G-qμadrμplex)是一种特殊的DNA二级结构。人类基因组中很多富含鸟嘌呤(G)区域具有形成这一结构的能力，包括端粒末端鸟嘌呤重复序列，以及多种基因的启动子区域，如c-kit、c-myc、c-myb、bcl-2、PDGF、kRAS、VEGF、Rb和胰岛素基因等。G-四链体结构的形成对于体内的一系列生理过程都存在调控作用。有研究表明，某些启动子区域的G-四链体结构会显著影响基因的转录和翻译水平，因此G-四链体结构被认为是起到分子开关的功能，其形成和拆散可能涉及到信号传导、细胞凋亡和细胞增殖等一系列体内重要的生理过程。所以在体内或者体外试验中，能够特异性地结合G-四链体结构或诱导G-四链体结构的形成，对于开发以G-四链体结构为靶点的抗癌药物具有非常重要的作用。人端粒DNA是染色体末端由DNA重复序列TTAGGG组成的双螺旋区，其末端是含有100-200nt(核苷酸)的富G碱基的单链悬突，虽然它们大多数是趋向于形成单倍体G-四链体，但是仍有少数趋向于形成更复杂的由TTA碱基序列连接的双倍体或多倍体G-四链体结构。而且多倍体G-四链体的形成，仅出现在人端粒DNA和与渐冻人症(ALS)相关的r(GGGGCC)n的RNA重复序列中。近些年来，大部分研究集中于对不同构象的单倍体G-四链体的选择性结合和识别研究，而对双倍体或多倍体G-四链体结合剂的研究较少。因此设计一些小分子化合物，用于靶向识别不同生物功能中的G-四链体结构中的多倍体G-四链体，对于获得毒副作用更少的抗肿瘤药物具有更大的意义。双喹啉是一类选择性结合单倍体G-四链体的配体。目前已报道了一系列的双喹啉衍生物，最早以360A为先导化合物，相继报道了3AQN、6AQN、PDS、PDF等8种双喹啉衍生物(J.Am.Chem.Soc.2007,129,1856-1857；J.Org.Chem.2012,77,229-242；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,999-1002；Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1660-1663；CN103204808A)。虽然该类双喹啉化合物均显示了优良的选择性结合单倍体G-四链体的作用，但选择性结合多倍体G-四链体的物质未见报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种双喹啉二聚体盐衍生物，该化合物与双倍体G-四链体平面的π-π堆积作用强，具有选择性结合和稳定双倍体G-四链体DNA的优良活性。本专利技术的目的之一在于提供一种双喹啉二聚体盐衍生物。本专利技术的另一目的在于提供上述双喹啉二聚体盐衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述双喹啉二聚体盐衍生物的应用。本专利技术所采取的技术方案是：一种双喹啉二聚体盐衍生物，该化合物的化学结构如下所示：其中n为1、2或3，X为负一价阴离子。进一步的，所述X选自F-、I-、Br-、Cl-或NO3-。一种制备上述所述的双喹啉二聚体盐衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)化合物1的合成：将4-羟基吡啶-2,6-二甲酸、1-羟基苯并三氮唑、二环己基碳二酰亚胺在溶剂中混合反应完全，将产物过滤，取滤液，加入3-氨基喹啉，在催化剂作用下进行酰化反应，纯化产物，得化合物1：2)化合物2的合成：将化合物1、化合物3在溶剂中混匀、反应完全，将反应产物纯化得化合物2：其中n为1、2或3；所述化合物3为其中n为1、2或3，其中Ts表示对甲苯磺酰基；3)双喹啉二聚体盐衍生物的合成：取化合物2进行甲基化反应，将甲基化反应产物分离纯化得上述任一项所述双喹啉二聚体盐衍生物。进一步的，步骤1)中，所述4-羟基吡啶-2,6-二甲酸、1-羟基苯并三氮唑、二环己基碳二酰亚胺、3-氨基喹啉的摩尔用量比为1：2～6：4～6：1.5～2.5。进一步的，步骤2)中，所述化合物1和化合物3的摩尔用量比为1：0.3～0.7。进一步的，步骤1)中，所述纯化的具体操作为：将酰化反应产物加入水中，过滤，取滤渣，将滤渣用甲醇：氯仿体积比为(0：60)～(1.2：60)的洗脱液进行梯度洗脱，收集体积比为0.8～1.2：60的甲醇：氯仿洗脱液，将所得洗脱液除去甲醇和氯仿得到N，N’-双喹啉-2，6-二酰胺-4-羟基吡啶；步骤2)中，所述纯化的具体操作为：将反应产物加入水中，过滤，取滤渣，将滤渣用体积比为(0：55)～(1：55)的甲醇：氯仿洗脱液进行梯度洗脱，收集体积比为0.8～1.2：55的甲醇：氯仿洗脱液，将所得洗脱液除去甲醇和氯仿得到化合物2；步骤3)中，所述分离纯化的具体操作为：将反应产物中加入乙醚，减压抽滤得固体，洗涤、干燥，得到双喹啉二聚体盐衍生物。进一步的，步骤3)中，所述甲基化反应用到的试剂为CH3I。进一步的，步骤3)中，甲基化反应产物通过阴离子交换树脂得到含相应阴离子的双喹啉二聚体盐衍生物，所述阴离子为F-、Br-、Cl-或NO3-。上述所述的双喹啉二聚体盐衍生物在特异性结合或/和稳定双倍体G-四链体结构中的应用。上述所述的双喹啉二聚体盐衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的有益效果是：本专利技术所述的双喹啉二聚体盐衍生物中，本专利技术化合物π-π堆积G-四链体平面，相较于单倍体G-四链体DNA和双链DNA，本专利技术化合物具有优良的选择性结合和热力学稳定双倍体G-四链体DNA的能力。本专利技术所述的双喹啉二聚体盐衍生物还具有抗肿瘤作用。附图说明图1为未褪火的双倍体G-四链体DNA溶液(2.5μM)中含不同浓度的的双喹啉二聚体盐衍生物时的圆二色谱曲线图，图中，曲线依次表示所述双喹啉二聚体盐衍生物浓度为0、2.5μM、5.0μM、7.5μM和10.0μM的圆二色谱曲线，其中(a)为双喹啉二聚体盐衍生物I；(b)双喹啉二聚体盐衍生物II；(c)双喹啉二聚体盐衍生物III。图2为反平行双倍体G-四链体DNA溶液(2.5μM)中含浓度为0和7.5μM的所述双喹啉二聚体盐衍生物时的圆二色谱与解链温度关系的曲线图，图中，图例■、○、▲和△所示曲线分别表示不含和含所述双喹啉二聚体盐衍生物I～III的圆二色谱与解链温度关系曲线。图3为反平行单倍体G-四链体DNA溶液(5.0μM)中含浓度为0和7.5μM的所述双喹啉二聚体盐衍生物的圆二色谱与解链温度关系的曲线图，图中，图例■、○、▲和△所示曲线分别表示含和不含所述双喹啉二聚体盐衍生物I～III的圆二色谱与解链温度关系曲线。图4为双链dsDNA溶液(5.0μM)中含浓度为0和15μM的所述双喹啉二聚体盐衍生物的圆二色谱与解链温度关系的曲线图，图中，图例■、○、▲和△所示曲线分别表示不含和含所述双喹啉二聚体盐衍生物I～III的圆二色谱与解链温度关系曲线。图5为本专利技术所述双喹啉二聚体盐衍生物II与双倍体G-四链体DNA结合的紫外光谱图。图6为本专利技术所述双喹啉二聚体盐衍生物II与单倍体G-四链体DNA结合的紫外光谱图。图7为本专利技术所述双喹啉二聚体盐衍生物II与双链CTDNA结合的紫外光谱图。图8为单倍体G-四链体DNA(G1)和双倍体G-四链体DNA(G2T1)的非变性聚丙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双喹啉二聚体盐衍生物，该化合物的化学结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种双喹啉二聚体盐衍生物，该化合物的化学结构如下所示：其中n为1、2或3，X为负一价阴离子。2.根据权利要求1所述的双喹啉二聚体盐衍生物，其特征在于，所述X选自F-、I-、Br-、Cl-或NO3-。3.一种制备权利要求1或2所述的双喹啉二聚体盐衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)化合物1的合成：将4-羟基吡啶-2,6-二甲酸、1-羟基苯并三氮唑、二环己基碳二酰亚胺在溶剂中混合反应完全，将产物过滤，取滤液，加入3-氨基喹啉，在催化剂作用下进行酰化反应，纯化产物，得化合物1：2)化合物2的合成：将化合物1、化合物3在溶剂中混匀、反应完全，将反应产物纯化得化合物2：其中n为1、2或3；所述化合物3为其中n为1、2或3，其中Ts表示对甲苯磺酰基；3)双喹啉二聚体盐衍生物的合成：取化合物2进行甲基化反应，将甲基化反应产物分离纯化得权利要求1～2任一项所述双喹啉二聚体盐衍生物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述4-羟基吡啶-2,6-二甲酸、1-羟基苯并三氮唑、二环己基碳二酰亚胺、3-氨基喹啉的摩尔用量比为1：2～6：4～6：1.5～2.5。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述化合物1和化合物3的摩尔用量比为1：0.3～0.7。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：周春琼，廖廷聪，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44