可用于治疗CNS疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的二氢吲哚‑2‑酮衍生物，其中A是苯基或选自(II)的含有一个或两个N原子的六元杂芳基，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗CNS疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物本专利技术涉及下面通式的二氢吲哚-2-酮衍生物其中A是苯基或含有一个或两个N原子的六元杂芳基，所述六元杂芳基选自R1是S(O)2低级烷基、S(O)2NR4R5、S(O)2环烷基、S-低级烷基或S(O)2-氮杂环丁烷-1-基；R4和R5彼此独立地是氢、低级烷基或(CH2)2OCH3；或者基团A-R1与来自基团A的两个相邻碳原子一起可以形成另外的稠合环，所述另外的稠合环选自R2是氢或环烷基；R3是甲基或卤素；n是1或2；X是N、N+O-或CH；---虚线可以为不存在或-CH2-；以及涉及其药用盐，外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。R1基团和R2在A上可以具有不同位置。现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。所描述的化合物已显示反转L-687,414((3R，4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一种NMDA甘氨酸位点拮抗剂)诱导的过度移动(hyperlocomotion)，一种用于精神分裂症的行为药代动学小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，BiochemistryandBehavior，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687,414诱导的过度移动被一系列已知的抗精神病药物抑制。式I化合物在此模型中展现显著活性。这些发现预示本专利技术化合物的抗精神病活性，使得它们可用于治疗精神分裂症(schizophrenia)的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用(substanceabuse)、酒精和药物成瘾(alcoholanddrugaddiction)、强迫症(obsessive-compulsivedisorders)、认知损害(cognitiveimpairment)、双相性精神障碍(bipolardisorders)、心境障碍(mooddisorders)、重性抑郁症(majordepression)、难治性抑郁症(resistantdepression)、焦虑症(anxietydisorders)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、自闭症(autism)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、慢性疼痛(chronicpain)、边缘型人格障碍(borderlinepersonalitydisorder)、睡眠障碍(sleepdisturbances)、慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome)、僵硬(stiffness)、关节炎中的抗炎作用和平衡问题、癫痫症(epilepsy)和具有共病性癫痫症的神经发育病症(neurodevelopmentaldisorderswithco-morbidepilepsy)。。除了上述的反转L-687,414诱导的过度移动实验之外，本专利技术的一些化合物已在中测试，该是一种自动化系统，其中化合物治疗小鼠响应于多种挑战的行为通过数字视频捕获并且用计算机算法分析(Roberds等，FrontiersinNeuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4；VadimAlexandrov，DaniBrunner，TaleenHanania，EmerLeahyEur.J.Pharmacol.2015，750，82-99)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性预测。实施例3、5和19显示与非典型抗精神病药的类似性。结果显示在表3中。除了以上提及的实验以外，已经证明，某些式I化合物还是ENT1抑制剂(平衡型核苷转运蛋白1)。ENT1抑制剂的治疗潜力被直接或间接(经由腺苷和/或腺苷受体调节的作用)在文献中描述为用于治疗以下疾病：自体免疫病(US2006/253263)、癌症(WO9857643)、病毒感染和真菌感染(WO2004060902)、神经变性疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、精神疾病、精神药物滥用、ADHD、抑郁症、癫痫症、焦虑症、神经分裂症(WO0168105、EP1252910、EP1612210、WO2009018275)、自闭症谱系障碍(SusanA.Masinoa，MasahitoKawamuraJr.，JessicaL.Cotea，RebeccaB.Williams，DavidN.Ruskina，Neuropharmacology，2013，68，116-121、疼痛(WO2009062990、WO2009064497)、炎症、哮喘(US2007213296、Inflammationresearch，2011，60，75-76)、心血管疾病(TrendsinPharmacologicalscience，2006，27，416-425)、睡眠障碍(Psychopharmacology，1987，91，434-439)和眼科和炎性视网膜疾病(WorldJournalofDiabetes，vol，1，12-18)、癫痫症和具有共病性癫痫症的神经发育病症(ENT1InhibitionAttenuatesEpilepticSeizureSeverityViaRegulationofGlutamatergicNeurotransmission，XuetαlNeuromolMed(2015)17：1-11，和Epigeneticchangesinducedbyadenosineaugmentationtherapypreventepileptogenesis，Williams-Karneskyetal，JClinInvest.2013Aug；123(8)：3552-63。精神分裂症是一种复杂的精神疾病，典型地出现在青春期晚期或成年期早期，世界范围患病率为约1％的成年人口，其具有巨大的社会和经济冲击。欧洲精神病学家协会(theAssociationofEuropeanPsychiatrists)(ICD)和美国精神病协会(theAmericanPsychiatricAssociation)(DSM)对于精神分裂症的诊断的标准要求存在两种以上的特征症状：妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，言语紊乱(disorganizedspeech)，严重紊乱或紧张性行为(grosslydisorganized或catatonicbehavior)(阳性症状)，或阴性症状(失语症(alogia)，情感冷淡(affectiveflattening)，缺乏动力(lackofmotivation)，兴趣缺失(anhedonia))。总的来说，患有精神分裂症的人具有这样的功能缺损，其可能在童年开始，在整个成年生活中持续并且使得大多数患者不能维持正常工作或者其他方面具有正常社会功能。相比于一般群体，他们还具有缩短的寿命，并且遭受宽范围的各种各样其他神经精神综合征的升高的患病率，所述神经精神综合征包括精神药物滥用，强迫综合征和异常不随意运动。精神分裂症还与宽范围的以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.06 EP 15193437.91.一种式I化合物，其中A是苯基或含有一个或两个N原子的六元杂芳基，所述六元杂芳基选自R1是S(O)2低级烷基、S(O)2NR4R5、S(O)2环烷基、S-低级烷基或S(O)2-氮杂环丁烷-1-基；R4和R5彼此独立地是氢、低级烷基或(CH2)2OCH3；或者基团A-R1与来自基团A的两个相邻碳原子一起可以形成另外的稠合环，所述另外的稠合环选自R2是氢或环烷基；R3是甲基或卤素；n是1或2；X是N、N+O-或CH；---虚线可以为不存在或-CH2-；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。2.根据权利要求1的式IA的化合物，其中R1是S(O)2低级烷基、S(O)2NR4R5、S(O)2环烷基、S-低级烷基或S(O)2-氮杂环丁烷-1-基；R4和R5彼此独立地是氢、低级烷基或(CH2)2OCH3；R2是氢或环烷基；R3是甲基或卤素；n是1或2；X是N、N+O-或CH；---虚线可以为不存在或-CH2-；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。3.根据权利要求2的式IA的化合物，所述化合物是3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)二氢吲哚-2-酮。4.根据权利要求1的式IB的化合物，其中R1是S(O)2低级烷基、S(O)2NR4R5、S(O)2环烷基、S-低级烷基或S(O)2-氮杂环丁烷-1-基；R4和R5彼此独立地是氢、低级烷基或(CH2)2OCH3；R2是氢或环烷基；R3是甲基或卤素；n是1或2；X是N、N+O-或CH；---虚线可以为不存在或-CH2-；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。5.根据权利要求4的式IB的化合物，所述化合物是3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧代嘧啶-1--5-基)-1-(6-甲基磺酰基吡嗪-2-基)吲哚-2-酮，或3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(甲基磺酰基)吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮。6.根据权利要求1的式IC的化合物，其中R1是S(O)2低级烷基、S(O)2NR4R5、S(O)2环烷基、S-低级烷基或S(O)2-氮杂环丁烷-1-基；R4和R5彼此独立地是氢、低级烷基或(CH2)2OCH3；R2是氢或环烷基；R3是甲基或卤素；n是1或2；X是N、N+O-或CH；---虚线可以为不存在或-CH2-；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。7.根据权利要求6的式IC的化合物，所述化合物是3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)二氢吲哚-2-酮。8.根据权利要求1的式ID的化合物，其中R1是S(O)2低级烷基、S(O)2NR4R5、S(O)2环烷基、S-低级烷基或S(O)2-氮杂环丁烷-1-基；R4和R5彼此独立地是氢、低级烷基或(CH2)2OCH3；R2是氢或环烷基；R3是甲基或卤素；n是1或2；X是N、N+O-或CH；---虚线可以为不存在或-CH2-；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。9.根据权利要求8的式ID的化合物，所述化合物是3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺1-(5-(异丙基磺酰基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-(环丙基磺酰基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-磺酰胺1-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺1-(6-环丙基-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮6-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮，或6′-(2-甲基嘧啶-5-基)-1′-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮。10.根据权利要求1的式IE的化合物，其中基团A-R1与来自基团A的两个相邻碳原子一起可以形成另外的稠合环，所述另外的稠合环选自R2是氢；R3是甲基或卤素；n是1或2；X是N、N+O-或CH；---虚线可以为不存在或-CH2-；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。11.根据权利要求10的式IE的化合物，所述化合物是1-(苯并[b]噻吩-6-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮，或1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。12.一种根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物与已知的市售的抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药或情绪稳定剂的组合。13.根据权利要求12所述的组合，其中所述市售的抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：德尔菲娜·高福赫托，汉斯·希尔珀特，罗兰·胡姆，萨宾·克尔茨维斯基，托尔斯滕·穆泽，让马克·普朗谢，西奥多·施托尔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH