作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(N-[6,5]-稠合双环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物制造技术

公开了式(I)的化合物，包括药学上可接受的盐，包含该化合物的药物组合物，制造该化合物的方法以及它们在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(N-[6,5]-稠合双环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物相关申请的交叉参考本申请要求2015年8月12日提交的美国临时申请系列号62/203,986的权利。
本专利技术涉及用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）感染的化合物、组合物和方法。更特别地，本专利技术提供了HIV的新型抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本专利技术还涉及制造下文中所述的化合物的方法。专利技术背景人免疫缺陷病毒（HIV）已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征（AIDS）——一种以免疫系统破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的绝症——的病原体。最近的统计数据表明全球估计有三千五百三十万人感染该病毒（UNAIDS:ReportontheGlobalHIV/AIDSEpidemic,2013）。除大量已感染的个体外，该病毒还在继续传播。来自2013年的估算指出仅该年就有接近三百四十万例新感染。同年与HIV和AIDS相关的死亡病例有大约一百六十万起。目前用于HIV感染的个体的疗法包括获批的抗逆转录病毒药物的组合。目前超过两打的药物被批准用于HIV感染，作为单一药剂或作为固定计量组合或单一片剂方案，后两种包含2-4种获批的药剂。这些药剂属于许多不同类别，靶向病毒酶或病毒蛋白在病毒复制循环过程中的功能。由此，药剂分类成核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶抑制剂（INI）、或进入抑制剂（一种是马拉维诺，靶向宿主CCR5蛋白，另一种是恩夫韦地，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽）。此外，以商标名TYBOST™（可比西他）片剂获自GileadSciences,Inc.的不具有抗病毒活性的药代动力学增强子，即可比西他最近获批与可以获益于激发的某些抗逆转录病毒药物（ARV）组合使用。在联合治疗广泛普及的美国，HIV相关死亡的数量已急剧下降（Palella,F.J.；Delany,K.M.；Moorman,A.C.；Loveless,M.O.；Furher,J.；Satten,G.A.；Aschman,D.J.；Holmberg,S.D.N.Engl.J.Med.1998,338,853-860）。不幸的是，并非所有患者都有响应并且许多对这种治疗无效。事实上，最初的研究表明，该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性又由HIV-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已耐受目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见例如下列专利申请：WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。现在在本领域中需要附加的化合物，其是新颖的，并可用于治疗HIV。此外，这些化合物可以合意地提供用于药物用途的优点，例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。还需要使用这些化合物的新型制剂和治疗方法。专利技术概述本专利技术包括式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药物组合物，和它们在抑制HIV和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。借助本专利技术，现在可以提供新颖并可用于治疗HIV的化合物。此外，该化合物可以提供用于药物用途的优点，例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。本专利技术还提供了包含本专利技术的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。此外，本专利技术提供了治疗HIV感染的方法，包括向患者给药治疗有效量的本专利技术的化合物。此外，本专利技术提供了抑制HIV整合酶的方法。根据本专利技术，还提供了制造本专利技术的化合物的方法。本专利技术涉及这些，以及下文中描述的其它重要方面。专利技术详述除非另有规定，这些术语具有下列含义。“烷基”是指包含1至10个碳、优选1至6个碳的直链或支链的饱和烃基。“链烯基”是指具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳的直链或支链烃基。“炔基”是指含有至少一个三键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳（优选2至6个碳）的直链或支链烃基。“芳基”是指包含1-3个环的碳环基团，其是稠合和/或键合的，并且其中至少一个环或环的组合是芳族的。非芳族碳环部分（当存在时）包含C3至C7烷基。芳族基团的实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基和环丙基苯基。该芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体结构相连。“芳烷基”是连接到1至2个芳基上并通过该烷基部分连接至母体结构的C1-C5烷基。实例包括但不限于-(CH2)nPh（其中n=1-5）、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。“芳氧基”是通过氧连接到母体结构上的芳基。“环烷基”是指包含3至7个碳的单环的环体系。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括由单卤代至全卤代的所有卤代异构体。“杂芳基”是下文所定义的杂环基团的子集并包含1-3个环，其中至少一个环或环的组合是芳族的，并且该芳族基团含有至少一个选自氧、氮或硫的原子。“杂环基或杂环”是指包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子的1-3个环的环状基团。该环可以是桥连的、稠合的和/或键合的，经直接连接或螺连接，任选具有为芳族的一个环或环的组合。实例包括但不限于氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、吖丁啶、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯（bezodioxolyl）、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶及其区域异构变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基吖丁啶、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及其区域异构变体、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其区域异构变体、喹本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.12 US 62/2039861.式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：R1选自氢、烷基或环烷基；R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基以及被0-3个卤素或烷基取代基取代；R3选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R4选自烷基或卤代烷基；R5是烷基；和R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基，并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。2.权利要求1的化合物，其中R2是被1个R6取代基取代的四氢异喹啉基。3.权利要求1的化合物，其中R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。4.式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：R1选自氢、烷基或环烷基；R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基取代；R3选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R4选自烷基或卤代烷基；R5是烷基；和R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基，并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。5.式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：R1选自氢、烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF卡多，BN奈杜，汪涛，尹志伟，张钟兴，
申请(专利权)人：VIIV保健英国第五有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB