克唑替尼衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种新型的克唑替尼衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术的衍生物结构如(I)所示，其中所述R1为如下所示基团的一种：H、‑CH3；R2为如下所示基团的一种：O、S、NH；R3为如下所示基团的一种：氢、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。其制备步骤包括：在一定溶剂中，加入克唑替尼或其同系物(II)、苯基异氰酸酯或其类似物(III)，于20℃～80℃温度下搅拌至反应完全，反应结束后经过滤洗涤得到产品。而且，本发明专利技术的克唑替尼衍生物在抗肿瘤细胞方面存在抑制功能，具有一定的应用前景。

Kazolinib derivatives and their preparation methods and Applications

The invention discloses a novel kazatinib derivative and a preparation method and application thereof. The derivative structure of the present invention is as shown in (I), in which the R1 is one of the following groups: H and CH3; R2 is one of the following groups: O, S, NH; R3 is one of the groups shown as follows: hydrogen, methyl, chloryl, bromine, iodig, nitro, phenyl. The preparation steps include: in a certain solvent, kazolinib or its homologue (II), phenyl isocyanate or its analogues (III) are added to the reaction at 20 - 80 C to complete the reaction, and the products are washed after the reaction. Moreover, the kzoninii derivative of the present invention has inhibitory function in anti-tumor cells, and has certain application prospect.

【技术实现步骤摘要】
克唑替尼衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种新型抗肿瘤药物克唑替尼衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
克唑替尼(crizotinib)化学名为3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由辉瑞公司研发的Alk和c-Met双重抑制剂，2011年8月26日获得美国FDA批准在美国上市，商品名为Xalkori，随后在韩国、日本和欧盟上市，2013年获CFDA批准在中国上市，中文商品名为赛瑞克。克唑替尼的化学结构如式(II-a)所示：该药临床主要用于间变性淋巴瘤(ALK)阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克里唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶进行靶向治疗的药物，对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的客观缓解率达到50％至61％。克唑替尼单次250mg口服给药后，绝对生物利用度是43％，但相对于伊马替尼、舒尼替尼等仍有一定差距。克唑替尼化合物中吡啶环上的氨基是活性位点，因此本专利技术通过对活性位点吡啶环上的氨基进行修饰获得克唑替尼前药，能够提高克唑替尼的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的具有抗癌活性特征的克唑替尼衍生物及其制备方法，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟新的途径。本专利技术提供了一种结构式如(I)所示的克唑替尼衍生物：其中，R1为如下所示基团的一种：H、-CH3；R2为如下所示基团的一种：O、S、NH；R3为如下所示基团的一种：氢、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。本专利技术还提供了一种结构式如(I)所示的克唑替尼衍生物的制备方法，在一定溶剂中，加入结构式如(II)所示的克唑替尼或其同系物、结构式如(III)所示的苯基异氰酸酯或其类似物，于20℃～80℃下搅拌至反应完全，反应结束后过滤洗涤得到产品。其中，R1为如下所示基团的一种：H、-CH3；R2为如下所示基团的一种：O、S、NH；R3为如下所示基团的一种：氢、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。所述溶剂为下列之一：乙腈、甲醇、二氯甲烷；所述含克唑替尼或其同系物(II)、苯基异氰酸酯或其类似物(III)的物质的量比为1.0∶1.05～1.20。其制备路线如下：结构式如(I)所示的克唑替尼的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。将制备的克唑替尼衍生物应用于A549细胞(肺肿瘤细胞)，进行抗癌活性测试，用MTT法测定上述肿瘤细胞的增殖情况，实验结果表明其对A549细胞(肺肿瘤细胞)有一定的抑制作用。本专利技术所述的克唑替尼的衍生物可应用于制备抗肿瘤药物中。本专利技术提供一种新的具有抗癌活性的克唑替尼衍生物，对克唑替尼衍生物进行分子改造，有助于提高其抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物中，对寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例对专利技术作进一步说明，但专利技术的保护范围并不限于此。实施例1在100mL烧瓶中加入化合物(II-a)(1.35g，3mmol)溶解于40mL乙腈中，加入苯基异硫氰酸酯(III-a)(0.446g，3.3mmol)，于25℃反应12h。经过滤得到产物(I-a)，收率86％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ13.40(s，1H)，8.89(s，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，2H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，6.18(m，J＝6.7Hz，1H)，4.64(d，J＝7.5Hz，2H)，4.46-4.37(m，1H)，3.35-3.21(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)，2.20-2.06(m，2H)，1.93(d，J＝6.7Hz，3H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ184.02，178.19，142.40，140.02，139.77，138.81，136.33，135.74，133.15，129.37，128.72，126.17，125.33，124.71，123.50，123.37，122.53，118.99，117.30，117.10，116.18，73.37，58.60，51.13，48.47，44.48，31.73，18.86.实施例2在100mL烧瓶中加入化合物(II-a)(1.35g，3mmol)溶解于40mL乙腈中，加入异硫氰酸加对甲基苯基异硫氰酸酯(III-b)(0.439g，3.3mmol)，于60℃反应8h。经过滤得到产物(I-b)，收率87％。实施例3在100mL烧瓶中加入化合物(II-b)(1.39g，3mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入加入对氯苯基异硫氰酸酯(III-c)(0.560g，3.3mmol)，于80℃反应6h。经过滤得到产物(I-c)，收率78％。实施例4在100mL烧瓶中加入化合物(II-b)(1.39g，3mmol)溶解于40mL乙腈中，加入间氟苯基异硫氰酸酯(III-d)(0.505g，3.3mmol)，于70℃反应8h。经过滤得到产物(I-d)，收率88％。生物活性测试：对于该化合物的生物学活性，以A549(肺肿瘤细胞)为研究对象，在舒尼替尼衍生物的作用下观察细胞的生长情况，并用MTT法测定肿瘤细胞的增殖情况。具体操作如下：将A549肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，细胞密度为2×104个/mL；37℃，CO2浓度5％的培养箱中过夜后，加入所筛样品(样品浓度参照表1，加药组加10μL/孔相应浓度药物，对照组加10μL/孔PBS)，培养44h后，加入10μL/孔MTT继续培养6h，用DMSO溶解，震摇，570nm酶标仪下进行检测。实施例1～4制得的克唑替尼衍生物对A549细胞(肺肿瘤细胞)测试实验的半数抑制浓度IC50，以及对照组克唑替尼、克唑替尼衍生物对A549肿瘤细胞测试结果如表1所示。表1通过实验我们发现合成的克唑替尼衍生物具有抑制A549肿瘤细胞的功能，活性与克唑替尼原药有一定的差距，但还是显示了一定的抑制作用，可以以此为母核结构进一步优化得到活性较好的分子结构，可以反应出我们设计的克唑替尼衍生物在抗肿瘤细胞方面存在抑制功能，具有一定的应用前景。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克唑替尼衍生物，其特征在于其结构式如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种克唑替尼衍生物，其特征在于其结构式如(I)所示：其中R1为如下所示基团的一种：H、-CH3；R2为如下所示基团的一种：O、S、NH；R3为如下所示基团的一种：氢、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。2.根据权利要求1所述的克唑替尼衍生物的制备方法，其特征在于：在一定溶剂中，加入结构式如(II)所示的克唑替尼或其同系物、结构式如(III)所示的苯基异氰酸酯或其类似物，于20℃～80℃下搅拌至反应完全，反应结束后经过滤洗涤得到产品；其中R1为如下所示基团的一种：H...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈超，郑凯，金建忠，
申请(专利权)人：浙江树人学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33