【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,4-二羰基-哌啶基衍生物
技术介绍
本专利技术的目的在于发现具有有价值的特性、特别是可以用于药物制备的那些的新型化合物。本专利技术涉及抑制端锚聚合酶类(TANKs)和聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的1,4-二羰基-哌啶基衍生物。本专利技术的化合物因此在治疗疾病、例如癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症中是有用的。本专利技术还提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物、和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的一员。该增长的酶家族由PARP类诸如例如:PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;以及端锚聚合酶类(TANKs)诸如例如:TANK-1和TANK-2构成。PARP还被称为聚(腺苷-5'-二磷酸-核糖)聚合酶、或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)。TANK-1似乎对有丝分裂纺锤体相关的聚(ADP-核糖)的聚合而言是必须的。TANK-1的聚(ADP-核糖基)化活性可能对于精确形成和维持纺锤体双极性而言是至关重要的。进一步地,TANK-1的PARP活性已显示出对于在细胞分裂后期之前的正常端粒分离而言是必须的。对端锚聚合酶PARP活性的干涉导致异常的有丝分裂,其可能由于纺锤体关卡的活化、接着细胞死亡而导致产生短暂的细胞周期停滞。端锚聚合酶的抑制因此期望对增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性效果(WO2008/107478)。M.Rouleau等人在NatureReviews,第10卷,293-301中,在临床癌症研究中描述 ...
【技术保护点】
式I的化合物,以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物,
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.02 EP 15192489.11.式I的化合物,以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物,其中,Z是指W是指CH2、或C(CH3)2,Q是指C(CH3)2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、CH[CH(CH3)2]、CH[CH2CH(CH3)2]、或-O-,R是指CH2、C(CH3)2、NH、或N(CH3),Y是指Ar、或Het,R1是指H、F、或CH3,R2是指H、或CH3,Ar是指苯基,其是未取代的、或者被下列基团单取代、二取代或三取代:Hal、CN、A、OR3、(CH2)mN(R3)2、COOR3和/或CON(R3)2,Het是指吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基,其各自是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR3、N(R3)2和/或(CH2)mCON(R3)2单取代或二取代,A是指具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基,其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2基团可以被N或O原子替代并且其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或OH替代,R3是指H、或者具有1、2、3、或4个C原子的无支链的或支链的烷基,Hal是指F、Cl、Br、或I,m是指0、1、或2,n是指0、1、或2。2.根据权利要求1所述的化合物,其选自:编号名称“C1”2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C2”2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C3”2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C4”2-{(S)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C5”2-{(R)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C6”6-氟-8-甲基-2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C7”6-氟-8-甲基-2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C8”2-((S)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮“C9”2-((R)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮“C10”2-((S)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮“C11”2-((R)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮“C12”2-(1-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-环丙基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮“C13”2-{3,3-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C14”2-{1,1-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C15”2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1,1-二甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C16”2-{4-[4-(6-甲氧基-哌啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C17”2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C18”2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C19”2-{4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C20”6-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮“C21”6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮“C22”6-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮“C23”2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C24”2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C25”2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C26”6,8-二氟-2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C27”6,8-二氟-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧...
【专利技术属性】
技术研发人员:HP布赫施塔勒,D多施,
申请(专利权)人:默克专利股份公司,
类型:发明
国别省市:德国,DE
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