1,4-二羰基-哌啶基衍生物制造技术

技术编号:18174806 阅读:53 留言:0更新日期:2018-06-09 17:37
式I的化合物,其中Z、W、Q、R和Y具有权利要求1中所指出的含义,其为端锚聚合酶的抑制剂,并且其可以尤其用于疾病、例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,4-二羰基-哌啶基衍生物
技术介绍
本专利技术的目的在于发现具有有价值的特性、特别是可以用于药物制备的那些的新型化合物。本专利技术涉及抑制端锚聚合酶类(TANKs)和聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的1,4-二羰基-哌啶基衍生物。本专利技术的化合物因此在治疗疾病、例如癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症中是有用的。本专利技术还提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物、和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的一员。该增长的酶家族由PARP类诸如例如:PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;以及端锚聚合酶类(TANKs)诸如例如:TANK-1和TANK-2构成。PARP还被称为聚(腺苷-5'-二磷酸-核糖)聚合酶、或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)。TANK-1似乎对有丝分裂纺锤体相关的聚(ADP-核糖)的聚合而言是必须的。TANK-1的聚(ADP-核糖基)化活性可能对于精确形成和维持纺锤体双极性而言是至关重要的。进一步地,TANK-1的PARP活性已显示出对于在细胞分裂后期之前的正常端粒分离而言是必须的。对端锚聚合酶PARP活性的干涉导致异常的有丝分裂,其可能由于纺锤体关卡的活化、接着细胞死亡而导致产生短暂的细胞周期停滞。端锚聚合酶的抑制因此期望对增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性效果(WO2008/107478)。M.Rouleau等人在NatureReviews,第10卷,293-301中,在临床癌症研究中描述了PARP抑制剂(表2,298页)。根据Horvath和Szabo(DrugNewsPerspect20(3),2007年4月,171-181)的综述,大多数近期研究表明,PARP抑制剂主要由于其在各种水平上对DNA修复进行干涉而提高了癌细胞死亡。更多的近期研究还证明,PARP抑制剂通过抑制生长因子表达、或者通过抑制生长因子诱导的细胞增殖性应答而抑制血管生成。这些发现可能在PARP抑制剂的体内抗癌效果的模式方面也具有影响。此外,Tentori等人(Eur.J.Cancer,2007,43(14)2124-2133)的研究显示出,PARP抑制剂消除了VEGF或胎盘生长因子诱导的迁移,并且避免了基于细胞的系统中的小管状网络形成,并且修复了体内血管生成。该研究也证明,生长因子诱导的血管生成在PARP-1敲除小鼠中是有缺陷的。该研究的结果为针对抗血管生成而以PARP为靶向、对PARP抑制剂在癌症治疗中的用途增加新型治疗启示提供了证据。保守的信号通路中的缺陷公知会在器官和实质上所有癌症的行为中扮演关键角色(E.A.Fearon,CancerCell,第16卷,第5期,2009,366-368)。Wnt通路靶向抗癌治疗。Wnt通路的一个关键特征在于通过β-连环蛋白破坏复合体调节的β-连环蛋白的蛋白质水解(降解)。蛋白质、如WTX、APC、或Axin参与降解过程中。β-连环蛋白的适当降解对于避免已在许多癌症中观察到的不恰当的Wnt通路活化而言是重要的。端锚聚合酶抑制Axin的活性,并因此抑制β-连环蛋白的降解。其结果是,端锚聚合酶抑制剂增加了β-连环蛋白的降解。期刊Nature中的一篇文章不仅提供了关于调节Wnt信号的蛋白质的重要的新见解,还进一步支持了拮抗β-连环蛋白水平的途径和通过小分子进行定位(Huang等人,2009;Nature,第461卷,614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌细胞的生长。其发现,XAV9393通过增加AXIN1和AXIN2蛋白质的水平而阻断了Wnt刺激的β-连环蛋白的累积。作者的后续工作确立了,XAV939通过抑制端锚聚合酶1和2(TNKS1和TNKS2)而调节AXIN水平,这两者是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白质家族的成员(S.J.Hsiao等人,Biochimie90,2008,83-92)。已发现,根据本专利技术所述的化合物和其盐具有非常有价值的药理学特性,同时被良好耐受。本专利技术具体涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I的化合物、包含这些化合物的组合物、和用于将其用于治疗TANK诱导的疾病和痛苦的方法。式I的化合物可以进一步被用于活性的分离和研究、或TANKs的表达。此外,其特别适合用于与未受调节或干扰的TANK活性相关的疾病的诊断方法中。宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类、例如灵长类、特别是人;啮齿类、包括小鼠、大鼠和仓鼠;兔;马、奶牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究、提供用于治疗人类疾病的模型而言是令人感兴趣的。可以通过体外测试确定特定细胞对使用根据本专利技术所述的化合物的治疗的敏感性。典型而言,将细胞培养与根据本专利技术所述的化合物以各种浓度组合对于使得活性剂、例如抗IgM诱导细胞应答、例如表面标志物的表达而言充分的一段时间、通常为约1小时与1周之间。体外测试可以使用来自血液或来自活检样本的培养的细胞来进行。所表达的表面标志物的量通过使用识别该标志物的特定抗体的流式细胞术来评估。剂量取决于所使用的特定化合物、特定的疾病、患者状态等而改变。治疗剂量典型而言对于在维持患者的生存能力的同时减少靶组织中的不合期望的细胞群而言是相当充分的。治疗通常持续直至已发生相当量的减少、例如细胞负担方面的至少约50%减少,并且可以持续直至实质上在生物体内不再检测到不合期望的细胞。现有技术E.Wahlberg等人,NatureBiotechnology(2012),30(3),283。M.D.Shultz等人,JournalofMedicinalChemistry2013,56(16),6495-6511。在同一出版物中,将下述苯甲酰基哌啶衍生物描述为端锚聚合酶抑制剂:IC50(TNKS1)=2nM,IC50(TNKS2)=0.6nM;细胞测定:EC50=35nM。H.Bregman等人,JournalofMedicinalChemistry(2013),56(3),1341。将下述喹唑啉酮描述为端锚聚合酶抑制剂:IC50(TNKS1)=7.4nM,IC50(TNKS2)=4.4nM;细胞测定:EC50=320nM。本专利技术的化合物是显著地更有活性的。另一端锚聚合酶抑制剂被描述于WO2013/012723、WO2013/010092中、和WO2013/008217中。最近,公开了要求保护另一喹唑啉酮类的专利(WO2014/036022A1)。一个实施例示于如下(R=F)在该专利申请中,对于该化合物,报告了下述数据:IC50(TNKS1)=18.8nM,IC50(TNKS2)=2.59nM;细胞测定:EC50=247nM。用于治疗癌症的氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物被描述于WO2015/014442A1中。
技术实现思路
本专利技术涉及式I的化合物,以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物,其中,Z是指W是指CH2、或C(CH3)2,Q是指C(CH3)2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、CH[CH(CH3)2]、CH[CH2CH(CH3)2]、或-O-,R是指CH2、C(CH3)2、NH、或N(CH3),Y是指Ar、或H本文档来自技高网
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【技术保护点】
式I的化合物,以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物,

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.02 EP 15192489.11.式I的化合物,以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物,其中,Z是指W是指CH2、或C(CH3)2,Q是指C(CH3)2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、CH[CH(CH3)2]、CH[CH2CH(CH3)2]、或-O-,R是指CH2、C(CH3)2、NH、或N(CH3),Y是指Ar、或Het,R1是指H、F、或CH3,R2是指H、或CH3,Ar是指苯基,其是未取代的、或者被下列基团单取代、二取代或三取代:Hal、CN、A、OR3、(CH2)mN(R3)2、COOR3和/或CON(R3)2,Het是指吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基,其各自是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR3、N(R3)2和/或(CH2)mCON(R3)2单取代或二取代,A是指具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基,其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2基团可以被N或O原子替代并且其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或OH替代,R3是指H、或者具有1、2、3、或4个C原子的无支链的或支链的烷基,Hal是指F、Cl、Br、或I,m是指0、1、或2,n是指0、1、或2。2.根据权利要求1所述的化合物,其选自:编号名称“C1”2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C2”2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C3”2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C4”2-{(S)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C5”2-{(R)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C6”6-氟-8-甲基-2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C7”6-氟-8-甲基-2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C8”2-((S)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮“C9”2-((R)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮“C10”2-((S)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮“C11”2-((R)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮“C12”2-(1-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-环丙基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮“C13”2-{3,3-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C14”2-{1,1-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C15”2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1,1-二甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮“C16”2-{4-[4-(6-甲氧基-哌啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C17”2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C18”2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C19”2-{4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮“C20”6-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮“C21”6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮“C22”6-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮“C23”2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C24”2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C25”2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C26”6,8-二氟-2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮“C27”6,8-二氟-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧...

【专利技术属性】
技术研发人员:HP布赫施塔勒D多施
申请(专利权)人:默克专利股份公司
类型:发明
国别省市:德国,DE

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