本发明专利技术提供了化合物、纳米超分子药物载体及包含所述纳米超分子药物载体的药物，属于纳米超分子材料技术领域，所述化合物可以与修饰的聚乙二醇共组装成纳米超分子药物载体，实现对阴离子型光敏剂的负载，并且能够在肿瘤部位特异性释放光敏剂，达到对实体肿瘤的靶向成像和治疗。所述化合物为特定结构的5，11，17，23，29‑五胍基‑31，32，33，34，35‑五烷氧基杯[5]芳烃。所述纳米超分子药物载体以结构式如(I)所示的化合物和修饰后的聚乙二醇作为构筑单元。所述药物包含所述纳米超分子药物载体和负载在所述纳米超分子药物载体上的阴离子光敏剂。
Compounds, nano supramolecular drug carriers and drugs containing the nano supramolecular drug carriers
The invention provides a compound, a nano supermolecular drug carrier and a drug containing the nano supermolecular drug carrier, which belongs to the field of nanosupermolecular material. The compound can be assembled into a nano supermolecular drug carrier with the modified polyethylene glycol to realize the load of the ionized photosensitizer, and can be used. Tumor sites specifically release photosensitizers to achieve targeted imaging and treatment of solid tumors. The compounds are 5, 11, 17, 23, 29, five, guanidine, 31, 32, 33, 34, 35, 35 alkyl calix [5] arene with a specific structure. The nano supramolecular drug carrier is constructed with structural compounds such as (I) and modified polyethylene glycol. The drug comprises the nano supramolecular drug carrier and an anion photosensitizer loaded on the nano supramolecular drug carrier.
【技术实现步骤摘要】
化合物、纳米超分子药物载体及包含所述纳米超分子药物载体的药物
本专利技术涉及一种化合物、纳米超分子药物载体及包含所述纳米超分子药物载体的药物，属于纳米超分子材料
技术介绍
光动力治疗(Photodynamictherapy，简称PDT)是一种新兴的疾病治疗方式，因其具有良好的安全性和非侵入性的特质受到医疗领域和广大科研工作者的关注。光动力治疗主要涉及光敏剂、光和氧分子。首先，光敏剂聚集在病变组织周围，然后通过合适的光源照射病变组织，光敏剂吸收能量后从基态跃迁至激发态，激发态的光敏剂将能量传递给细胞周围的氧分子，进而发生一系列的光化学反应，产生大量具有强氧化性的活性氧物质，这些活性物质可以与周围细胞发生反应，引起细胞坏死和凋亡。光动力治疗已被证明可以杀死肿瘤细胞以及微生物，并且被广泛应用于皮肤癌、寻常疣、肺癌等疾病治疗中，被认为是侵入性及毒性最小的治疗方式。传统商用光敏剂中最具代表性的是呫吨类(例如曙红Y，玫瑰红)，卟啉类(例如四磺酸苯基卟啉)和酞菁类(例如四磺酸基酞菁氯化铝)染料。它们作为商用光敏剂，拥有较高的单线态氧量子产率、成熟的生产工艺和较高的化学纯度。但是作为小分子药物，它们缺乏对肿瘤的选择性，易于被肾快速消除，并且其光动力活性不能够根据实际需要进行调控，容易在光治疗过程中伤害到正常组织。为了改善传统光敏剂的性能，科研工作者们通过化学合成的方法对光敏剂进行共价修饰，以达到靶向成像和治疗的效果。但是这种方式需要复杂的分子设计和大量的人力物力，并且对最终修饰后的化合物的光动力性能无法预知。在光动力治疗具有广阔应用的前景下，如何摆脱无止尽的化学修饰，高效的调控光敏剂的荧光及其光活性，建立一个基于特定疾病环境响应的纳米药物载体变得极为重要。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的一个目的是提供一种化合物，可以与修饰的聚乙二醇(以下简称PEG)共组装成纳米超分子药物载体，实现对阴离子型光敏剂的负载，并且能够在肿瘤部位特异性释放光敏剂，达到对实体肿瘤的靶向成像和治疗。本专利技术的另一个目的是提供一种以上述化合物作为构筑单元的纳米超分子药物载体，实现对阴离子型光敏剂的负载，并且能够在肿瘤部位特异性释放光敏剂，达到对实体肿瘤的靶向成像和治疗。本专利技术的另一个目的是提供一种包含上述纳米超分子药物载体的药物，能够在肿瘤部位特异性释放光敏剂，达到对实体肿瘤的靶向成像和治疗。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种化合物，结构式如(I)所示：其中，M＝Cl、Br或I；n为1-9的整数。上述化合物的名称为：5，11，17,23,29-五胍基-31,32,33,34,35-五烷氧基杯[5]芳烃。优选的，n为7-9的整数，最优选的，n＝9；进一步优选的，M＝Cl，此时所述化合物结构式如(III)所示：上述具体化合物名称为：5，11，17,23,29-五胍基-31,32,33,34,35-五(正十二烷氧基)杯[5]芳烃(以下简称为GC5A-12C)。其制备方法为：以5，11，17,23,29-五叔丁基-31,32,33,34,35-五(正十二烷氧基)杯[5]芳烃为原料，经过硝化、还原、叔丁氧羰基保护胍基修饰，脱保护得到目标化合物。具体合成路线如下：上述具体制备方法中每一步骤的具体反应条件及产物分离方法均为现有技术，在此不再赘述。本专利技术所述化合物的制备方法均采用上述合成路线。根据本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种纳米超分子药物载体，所述纳米超分子药物载体以结构式如(I)所示的化合物和修饰后的聚乙二醇作为构筑单元。所述修饰后的聚乙二醇和结构式如(I)所示的杯芳烃共组装，得到纳米超分子药物载体，其中修饰后的聚乙二醇为现有技术中与杯芳烃共组装的惯常选择，其具体结构和用量可以由本领域技术人员根据杯芳烃的结构确定。通常通过端氨基聚乙二醇的酰胺化得到修饰后的聚乙二醇。优选的，所述修饰后的聚乙二醇的结构式如(II)所示，其中未经修饰的聚乙二醇NH2(CH2OCH2O)nH的数均分子量为1000-100000(如1000-4000，具体如2000、3000等)：优选的，所述结构式如(I)所示的化合物与修饰后的聚乙二醇的物质量的比为1∶0.1～1∶1。优选的，所述纳米超分子药物载体的水合粒径为110～130nm，多分散系数小于0.3。通过共组装制备上述纳米超分子药物载体的方法为本领域现有技术，具体的，所述纳米超分子药物载体的制备方法可以是：将GC5A-12C的甲醇溶液与修饰的聚乙二醇2000的氯仿溶液混合均匀(为了便于操作，GC5A-12C的甲醇溶液与修饰的聚乙二醇2000的氯仿溶液浓度通常相同，例如，均为1mmol/L)，然后真空去掉溶剂，加入水加热超声，最终得到GC5A-12C的纳米超分子药物载体水溶液，浓度通常为1mmol/L。一般可继续采用真空干燥或冷冻干燥的方法得到纳米超分子药物载体的固体产品。根据本专利技术的第三方面，本专利技术还提供了一种药物，所述药物包含所述纳米超分子药物载体和负载在所述纳米超分子药物载体上的阴离子光敏剂。优选的，所述阴离子光敏剂为四磺酸基酞菁氯化铝(以下简称为AlPcS4)。所述负载的AlPcS4光敏剂与纳米超分子药物载体中所含的结构式如(I)所示的化合物的物质量的比不超过1∶1。具体负载量可以根据实际情况进行调节。将所述阴离子光敏剂负载在所述纳米超分子药物载体上的方法为本领域现有技术，通常将阴离子光敏剂的溶液与所述纳米超分子药物载体的溶液混合均匀即可成功实现负载。本专利技术通过试验发现，在上述纳米超分子药物载体中加入近红外光敏剂AlPcS4，即结构式如(I)所示的化合物与AlPcS4的用量物质量的比为1∶1，由于AlPcS4被包结进杯芳烃的空腔中，其荧光和光活性被完全淬灭；当加入10nmol/LATP(正常组织的ATP浓度)后，AlPcS4的荧光和单线态氧能力并没有恢复，而加入100μmol/LATP(肿瘤组织的ATP浓度)后，AlPcS4的荧光和单线态氧能力几乎完全恢复。在小鼠活体成像和治疗中，在小鼠上肢处接种小鼠4T1乳腺肿瘤，将上述负载AlPcS4的纳米超分子药物载体通过尾静脉注射给药，利用小动物成像系统对肿瘤部位实时成像。由于纳米超分子药物载体的粒径为110～130nm，此范围已被诸多文献证明具有优良的高渗透长滞留(EPR)效应，因此药物最终可以被靶向富集在肿瘤部位，同时由于肿瘤组织和正常组织ATP浓度极大的差异，使AlPcS4可以特异性地在肿瘤部位释放，极大地提高了活体荧光成像的信噪比，同时也避免了在治疗时对于正常组织的光毒。本专利技术以两亲杯芳烃(即结构式如(I)所示的化合物)与修饰后的聚乙二醇经共组装得到的纳米超分子组装体作为药物载体，负载阴离子光敏剂，淬灭光敏剂的荧光和光活性，使其在药物运输过程中即使受到光照也不会产生细胞毒性。所得药物最终通过EPR效应富集在肿瘤部位，由于肿瘤部位ATP含量远高于正常组织，因此高浓度的ATP将光敏剂从GC5A-12C的空腔中竞争出来，使光敏剂的荧光和光活性恢复，达到了肿瘤的成像和治疗的效果。同时，上述药物载体具有广谱性，结构式如(I)所示的化合物由于五个胍基的存在，使其可以与多种阴离子型光敏剂通过氢键和正负电荷吸引产生强力键合，使所述纳米超分子药物载体可以根据实际需要本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，结构式如(I)所示：
【技术特征摘要】
1.一种化合物，结构式如(I)所示：其中，M＝C1、Br或I；n为1-9的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n＝9。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，M＝Cl。4.包含权利要求1-3中任一项所述化合物的纳米超分子药物载体，其特征在于，所述纳米超分子药物载体以结构式如(I)所示的化合物和修饰后的聚乙二醇作为构筑单元。5.如权利要求4所述的纳米超分子药物载体，其特征在于，所述修饰后的聚乙二醇的结构式如(II)所示，其中修饰前的聚乙二醇NH2(CH2OCH2O)nH的数均分子量为1000-100000，6.如权利要求5所述的纳米超分子药物载体，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭东升，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12
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