作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺制造技术

本发明专利技术涉及作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺，具体地，涉及用作钠通道抑制剂的式(I)和(I’)的吡啶酮酰胺化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物、以及使用该组合物治疗包括疼痛在内的各种疾病的方法。

Pyridamidone as a sodium channel regulator

The present invention relates to pyridamidamide, which is a sodium channel regulator, in particular, a pyridamidamide compound used as a sodium channel inhibitor (I) and (I '), or a pharmaceutically acceptable salt. The invention also provides a pharmaceutically acceptable composition containing the compound of the invention and a method for the treatment of various diseases, including pain, using the composition.

【技术实现步骤摘要】
作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺本申请是同名专利技术名称的中国专利申请第201480011392.X号的分案申请，原案国际申请号为PCT/US2014/013652，国际申请日为2014年1月29日。相关申请的交叉申请本申请要求2013年1月13日提交的美国临时专利申请No.61/759059的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。
本专利技术涉及用作钠通道抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物及使用该组合物治疗包括疼痛的各种疾病的方法。
技术介绍
疼痛是使健康动物避免组织损害及防止受伤组织的进一步损害的保护机制。然而，存在许多持续疼痛而超出其有用性的情况或患者将从抑制疼痛获得益处的情况。神经性疼痛是一种由对感觉神经的损伤引起的慢性疼痛形式(Dieleman，J.P.等人，Incidenceratesandtreatmentofneuropathicpainconditionsinthegeneralpopulation.Pain，2008.137(3):第681-688页)。神经性疼痛可分为两类：由对神经的广泛性代谢损害引起的疼痛及由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包括疱疹后神经病、糖尿病神经病变及药物引起的神经病。离散神经损伤适应症包括截肢术后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛及神经挤压损伤(如神经性背痛)。电压门控型钠通道(Voltage-gatedsodiumchannel，NaV)在疼痛信号传导中起关键作用。NaV是电信号传导的关键生物媒介，这是因为其是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升的主要介质。该通道在正常生理中的作用的证据、由钠通道基因突变造成的病理状态、动物模型中的临床前研究及已知钠通道调节剂的临床药理学均表明NaV在痛觉中起重要作用(Rush，A.M.及T.R.Cummins，PainfulResearch:IdentificationofaSmall-MoleculeInhibitorthatSelectivelyTargetsNaV1.8SodiumChannels.MolInterv，2007.7(4):第192-195页)；England，S.，Voltage-gatedsodiumchannels:thesearchforsubtype-selectiveanalgesics.ExpertOpinInvestigDrugs17(12)，第1849-1864页(2008)；Krafte，D.S.及Bannon，A.W.，Sodiumchannelsandnociception:recentconceptsandtherapeuticopportunities.CurrOpinPharmacol8(1)，第50-56页(2008))。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升的主要介质，且因此对于这些细胞中信号传导的引发极其重要(Hille，Bertil，IonChannelsofExcitableMembranes，第3版(SinauerAssociates公司，Sunderland，MA，2001))。由于NaV在神经元信号的起始及传播中所起的作用，减少NaV电流的拮抗剂可防止或减少神经信号传导，且NaV通道早已视为是在观测到过度兴奋的症状中减少疼痛的可能的标靶(Chahine，M.、Chatelier，A.、Babich，O.及Krupp，J.J.，Voltage-gatedsodiumchannelsinneurologicaldisorders.CNSNeurolDisordDrugTargets7(2)，第144-158页(2008))。若干临床上有用的止痛剂已鉴别为NaV通道的抑制剂。局部麻醉药(例如利多卡因)通过抑制NaV通道来止痛，且已提出其他化合物(例如卡马西平、拉莫三嗪及已证明可有效减少疼痛的三环抗抑郁剂)通过钠通道抑制起作用(Soderpalm，B.，Anticonvulsants:aspectsoftheirmechanismsofaction.EurJPain6SupplA，第3-9页(2002)；Wang，G.K.、Mitchell，J.及Wang，S.Y.，BlockofpersistentlateNa+currentsbyantidepressantsertralineandparoxetine.JMembrBiol222(2)，第79-90页(2008))。NaV形成电压门控型离子通道大家族中的亚家族，并包含9种亚型，特定为Nav1.1至Nav1.9。九种亚型的组织定位极其不同。Nav1.4是骨骼肌的主要钠通道，Nav1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8及1.9主要定位至外周神经系统，而NaV1.1、1.2、1.3及1.6为在中枢神经系统及外周神经系统二者中发现的神经元通道。九种亚型的功能性质类似，但它们的电压依赖性及动力学性质的细节不同(Catterall，W.A.、Goldin，A.L.及Waxman，S.G.，InternationalUnionofPharmacology.XLVII.Nomenclatureandstructure-functionrelationshipsofvoltage-gatedsodiumchannels.PharmacolRev57(4)，第397页(2005))。发现它们之后，立即鉴别NaV1.8通道为镇痛的可能标靶(Akopian，A.N.、L.Sivilotti及J.N.Wood，Atetrodotoxin-resistantvoltage-gatedsodiumchannelexpressedbysensoryneurons.Nature，1996.379(6562):第257-262页)。自此，显示NaV1.8为维持小DRG神经元中的动作电位产生的钠电流的最有意义的载体(Blair，N.T.及B.P.Bean，Rolesoftetrodotoxin(TTX)-sensitiveNa+current，TTX-resistantNa+current，andCa2+currentintheactionpotentialsofnociceptivesensoryneurons.JNeurosci.，2002.22(23):第10277-10290页)。NaV1.8对于受损神经元(如驱动神经性疼痛的神经元)中的自发性产生是必要的(Roza，C.等人，Thetetrodotoxin-resistantNa+channelNaV1.8isessentialfortheexpressionofspontaneousactivityindamagedsensoryaxonsofmice.J.Physiol.，2003.550(Pt3):第921-926页；Jarvis，M.F.等人，A-803467，apotentandselectiveNaV1.8sodiumchannelblocker，attenuatesneuropathicandinflammatorypainintherat本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I或I'的化合物

【技术特征摘要】
2013.01.31 US 61/759,0591.式I或I'的化合物或其药学上可接受的盐,其中，每次出现时独立地：G是X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；R1是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；R2是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；R3是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；R4是H、卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；R5是H、卤素、CN或-X-RX；R5'是H、卤素、CN或-X-RX；R6是H、卤素、CN或-X-RX；R6'是H、卤素、CN或-X-RX；R7是H、卤素、CN或-X-RX；R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；p是0-3且包括0和3的整数；且R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代。2.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代。3.权利要求1或2的化合物，其中R3是叔丁基、CF3或CF2CF3。4.权利要求1至3任一项的化合物，其中G是其中：R5是H、卤素、CN或-X-RX；R5'是H、卤素、CN或-X-RX；R6是H、卤素、CN或-X-RX；R6'是H、卤素、CN或-X-RX；R7是H、卤素、CN或-X-RX；X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；且RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代。5.权利要求4的化合物，其中G选自：6.权利要求1至3任一项的化合物，其中G是：且G选自7.权利要求1至3任一项的化合物，其中G是-X-RX且-X-RX选自：8.权利要求1至7任一项的化合物，其中p为0。9.权利要求1至8任一项的化合物，其中R9是H。10.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I-F或I’-F：或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：R3是卤素、CN或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；R5是卤素、CN或-X-RX；R7是卤素、CN或-X-RX；X是键或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；RX不存在，或为H或C3-C8脂环族基团，其中该C3-C8脂环族基团的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代，且该C3-C8脂环族基团被0-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；R8是卤素或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基被0-6个卤素取代，且其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代；p是0-3且包括0和3的整数；且R9是H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基的最多两个不相邻CH2单元可被-O-替代。11.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·阿迪达鲁阿，C·安德森，V·阿鲁姆加姆，I·L·阿斯基安，B·R·拜尔，A·P·特敏，J·P·约翰逊，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US