新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔制造技术

本发明专利技术涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的新型的酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔、其制备方法、以及所述化合物在制备用于治疗性治疗与人类酪氨酸激酶相关的疾病的药物组合物中的应用。

Novel amoyl heteroaromatic Jifang acyl hydrazine acetylene

The present invention relates to novel tyrosine kinase inhibitors as heteroaryl amide Jifang acyl hydrazine acetylene and preparation method thereof, and the compound used for preparing medicine composition for treating treatment associated with human tyrosine kinase in disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔相关应用本申请要求在2015年5月18日提交的印度专利申请号1953/MUM/2015的权益，其在此通过引用并入。
本申请涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔(amidoheteroarylaroylhydrazideethynes)、其制备方法、以及所述化合物在制备用于治疗性治疗与人类酪氨酸激酶相关的疾病(disorders)的药物组合物中的应用。
技术介绍
蛋白质酪氨酸激酶目前被认为是用于治疗几种疾病特别是治疗增殖疾病的药物开发的重要分子目标。酪氨酸激酶活性的失调已经出现作为主要机制，通过该机制癌细胞逃避对生长、增殖和存活的正常生理约束。在抗TK药物发现中关键聚焦领域之一是小分子的设计和开发，这种小分子可以通过干涉ATP或底物的结合直接抑制该激酶的催化活性。TK定向治疗的重要优势是实施药效动力学研究的可能性，该研究将癌细胞中靶向TK的抑制与对药物的临床响应关联。在以下的专利文献中描述了经典的酪氨酸激酶抑制剂，其主要是目前用于临床的Bcr-Abl激酶抑制剂：●美国专利号5,521,184(’184专利)：列举了4-[(甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐(伊马替尼甲磺酸盐，)●美国专利号7,169,791(’791专利)：列举了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(尼洛替尼，)●美国专利号6,596,746(’746专利)：列举了N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，)尽管临床上第二代TK抑制剂，也就是尼洛替尼和达沙替尼，已经给对伊马替尼形成抗性的患者提供了另一种治疗选择，但是存在一些与它们的副作用有关的不足之处。特别地，在达沙替尼的情况中，增加的效力可能与不良(untoward)的脱靶毒性有关，这可能与它们对较宽范围的蛋白激酶，如Kit、PDGFR和肝配蛋白受体(EphA2)酪氨酸激酶的抑制活性有关，这些蛋白激酶直接牵涉到造血作用、组织间质液压力控制和血管生成中。这些效果可能为一些与达沙替尼治疗相关的毒性比如骨髓抑制和胸腔积液提供生理的解释。除此之外，具有高效的Abl激酶抑制的治疗对于具有CML的患者的心脏毒性的形成具有效力。研究显示服用伊马替尼的患者在治疗过程期间形成了对药物的抗性。近期的研究已经提供了对抗性机制更好的理解，这导致了第二代TK抑制剂的开发。尽管临床上第二代TK抑制剂为对伊马替尼治疗形成抗性的患者提供了治疗可选方案，但是具有T315I突变的患者的预后是不好的，因为目前这些市场化的治疗都没有效果。因此关于具有T315I突变的患者的治疗，存在尚未满足的医疗需求。FDA批准高三尖杉酯碱(Omacetaxine(homoharringtonine))用于具有T315I的CML患者。然而，它是静脉药物，具有非特异性作用机制。阿瑞雅德(Ariad)化合物帕纳替尼也被美国FDA批准(AP24534，US8114874)，但是具有血栓风险威胁和血管严重变窄的加框警告。其他处在临床阶段的药物候选品包括Deciphera化合物DCC-2036(PCT公开号WO2008/046003)。本申请人以前报道过作为酪氨酸激酶抑制剂的新型二芳基乙炔酰肼，作为WO2012/098416A1发表过。本专利技术描述了新型的酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔，其包含了既是Abl酪氨酸激酶的有效抑制剂又是其突变版本的有效抑制剂的化合物。专利技术概述本申请提供式I化合物和其药物上可接受的盐，其中，R1选自-C3-6环烷基、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C1-6烷基、-C(O)杂环基、杂环基-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NH(C3-6环烷基)和杂环基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环；R1任选地被一个或多个独立地选自-C1-4烷基、卤素、CN、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH2和羟基中的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、杂环基-C1-4烷基和杂芳基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环并且是未取代的或被-C1-4烷基取代，并且杂芳基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元芳香环并且是未取代的或被-C1-4烷基取代。本专利技术的化合物是Abl酪氨酸激酶(包括其突变体)的有效抑制剂，并可以被用于治疗对酪氨酸激酶抑制响应的疾病，尤其肿瘤疾病。定义以下是本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则这里提供的对于基团或术语的最初定义适用于贯穿本说明书的基团或术语，可单独地或作为另一基团的部分使用。术语″环烷基″表示3至约13个碳原子的非芳香的单环或多环体系。单环包括含有，但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。简单的多环环烷基基团的实例包括全氢萘基、全氢茚基等；桥连接多环基团包括金刚烷基和降冰片基等，以及螺旋多环基团例如，螺(4，4)壬-2-基。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有环烷基基团可以是取代的或未取代的。术语″烷基″指这样的烃链基，所述烃链基在主链(直链的或支链的)中仅包括碳原子和氢原子，含有1至8个碳原子(两个都包括)，其通过单键连接到分子的其余部分，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语″C1-6烷基″指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基链(两个都包括)。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有烷基基团可以是取代的或未取代的。术语″烯基″指这样的烃链，所述烃链含有从3到6个碳原子(两个都包括)，并且包括至少一个不在1位并且可具有(E)或(Z)构型的碳-碳双键。烯基基团的非限制性实例包括2-丙烯基(烯丙基)、2-甲基-2-丙烯基和(Z)-2-丁烯基。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有烯基基团可以是直链的或是支链的，取代的或未取代的。术语″炔基″指这样的烃基，所述烃基具有至少一个不在1位的碳-碳三键，并且具有3到约8个碳原子(两个都包括)(具有3到约6个碳原子的自由基是优先的)。炔基基团的非限制性实例包括2-丙炔基和3-丁炔基。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有炔基基团可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。术语″杂环″或″杂环基″，除非另有规定，指取代的或未取代的非芳香的5到10元环，优选地5-6元环，其由碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。杂环基可以是单环、双环或三环体系，其可以包括稠环、桥连环或螺环体系，而且杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化到各种氧化状态。另外，氮原子可以任选地被季铵化；而且，除非另被定义约束，否则杂环或杂环基可以任选地包括一个或多个烯键。这种杂环基的实例包括，但不限于吖庚因基(azepin本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.18 IN 1953/MUM/20151.式I化合物和其药物上可接受的盐，其中R1选自-C3-6环烷基、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C1-6烷基、-C(O)杂环基、杂环基-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NH(C3-6环烷基)和杂环基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环；R1任选地被一个或多个独立地选自-C1-4烷基、卤素、CN、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH2和羟基中的基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、杂环基-C1-4烷基和杂芳基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环并且是未取代的或用-C1-4烷基取代，并且杂芳基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元芳香环并且是未取代的或用-C1-4烷基取代。2.如权利要求1中所述的式I化合物，其中R1是-C3-6环烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基或-C1-4卤代烷基。3.如权利要求1中所述的式I化合物，其选自：环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺；N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基乙酰胺；N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺；N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·A·可士，S·Y·赤满瓦拉，V·A·梅塔，P·森古普塔，C·T·拉奥，
申请(专利权)人：太阳医药高级研究有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN