治病化合物、组合物、方法、及化合物制备方法技术

本发明专利技术的一些实施方案包括本发明专利技术的化合物(例如式(I)的化合物)。其他实施方案包括包含本发明专利技术化合物的组合物(例如药物组合物)。本发明专利技术的其他实施方案包括用于使用本发明专利技术化合物治疗例如某些疾病的组合物(例如药物组合物)。一些实施方案包括使用(例如，在组合物或药物组合物中的)本发明专利技术化合物进行给药和治疗(例如，诸如癌症等疾病)的方法。另外的实施方案包括制备本发明专利技术化合物的方法。本文还讨论了本发明专利技术的另外的实施方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治病化合物、组合物、方法、及化合物制备方法本申请要求2015年7月24日提交的美国临时申请62/196,336的权利，其全文引入本文作为参考。政府权利本专利技术受政府资助而完成，为国立卫生院1U01HL127518-01。政府对本专利技术有特定权利。
技术介绍
某些Ras蛋白突变可以引起癌症。90％以上的胰腺癌看来与一些Ras蛋白突变有关联。在一些例子中，当Ras蛋白被GTP结合，Ras鸟嘌呤核苷酸置换因子(RasGEFs)似乎通过促进Ras-样(Ral)蛋白与GTP结合而激活Ral蛋白。活化的Ral蛋白有时能增进癌症的发展，包括致瘤和转移。RalGEF家族有4个成员：Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子(RalGDS)，RGL1，RGL2，以及RGL3。已知有数种化合物能治疗癌症，但这远远不够。例如，多项研发临床有效Ras抑制剂的尝试都已失败。迄今好像尚没有关于RalGEFs抑制剂的报道。本专利技术的一些实施方案解决了上述一或多种缺陷。例如，在本专利技术的一些实施方案中，披露了像式(I)这样的创新化合物。在一些实施方案中，披露了RalGEF抑制剂。另一些实施方案包括含有创新化合物的组合物(例如，药物组合物)。本专利技术的其他实施方案包括用创新化合物进行治疗的组合物(例如，药物组合物)，如治疗某些疾病的治疗组合物。一些实施方案包括用创新化合物(例如，以组合物形式或以药物组合物形式)进行给药和治疗(例如，治疗癌症这样的疾病)的方法。还有一些实施方案包括制备这些创新化合物的方法。本专利技术的其他实施方案也都在本文讨论。专利技术概述本专利技术的一些实施方案包括化合物，其选自式(I)化合物、其盐、光学异构体、几何异构体、异构体的盐、及其衍生物：在一些实施方案中，R1是H，C1-C3烷基，C2-C3链烯基(alkenyl)，或C2-C3炔基(炔基)，其中C1-C3烷基，C2-C3链烯基，或C2-C3炔基可选被下列一或多个基团取代：卤素基团(halogen)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基；R2是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，C1-C3烷基，C2-C3链烯基，C2-C3炔基(alkynyl)，或C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基，C2-C3链烯基，C2-C3炔基，或C1-C2烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基；R3是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，C1-C3烷基，C2-C3链烯基，C2-C3炔基，或C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基，C2-C3链烯基，C2-C3炔基，或C1-C2烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基；R4是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C2-C7链烯基，C2-C7炔基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C2-C7链烯基，C2-C7炔基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(oxo)(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，苯基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基(perfluoronatedalkyl)，或C1-C3烷氧基；R5是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C2-C7链烯基，C2-C7炔基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C2-C7链烯基，C2-C7炔基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，或C1-C3烷氧基；X是二价C1-C7烷基，其中该C1-C7烷基的1,2,或3个碳原子任选地被杂原子取代，且在有不止一个碳原子被取代时这些碳原子可以相同或不同，且其中C1-C7烷基或所述任一种杂原子取代基，只要是化学性质合适，任选被一个或多个一下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，或C1-C3烷氧基；和，环A是包含1,2,3,4或5个双键和4,5,6,7,8,9或10个碳原子的单环或双环，其中1,2,3,4或5个非融合碳原子(non-fusioncarbonatoms)可以任选被杂原子取代(如，N，O，S)，且在有不止一个碳原子被取代时这些碳原子可以相同或不同，其中环A碳原子或所述任一种杂原子取代基，只要是化学性质合适，可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基(如，三氟甲基或全氟乙基)，或C1-C5烷氧基，且所述融合碳原子彼此单键合或双键合。在一些实施方案中，R1是H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基。在另一些实施方案中，R1是H，甲基，乙基，全氟化甲基，或全氟化乙基。在一些实施方案中，R2是H，卤素基团，羟基(-OH)，C1-C3烷基，或C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基。在另一些实施方案中，R2是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，乙基，甲氧基，全氟化甲基，或全氟化乙基。在一些实施方案中，R3是H，卤素基团，羟基(-OH本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，选自式(I)、其盐、光学异构体、几何异构体、异构体的盐、及其衍生物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.24 US 62/196,3361.化合物，选自式(I)、其盐、光学异构体、几何异构体、异构体的盐、及其衍生物:其中-R1是H，C1-C3烷基，C2-C3链烯基，或C2-C3炔基，其中C1-C3烷基、C2-C3链烯基、或C2-C3炔基任选被一或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基；-R2是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，C1-C3烷基，C2-C3链烯基，C2-C3炔基，或C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、或C1-C2烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基；-R3是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，C1-C3烷基，C2-C3链烯基，C2-C3炔基，或C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、或C1-C2烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基；-R4是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C2-C7链烯基，C2-C7炔基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)、羧基(-CO2H)、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，苯基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，或C1-C3烷氧基；-R5是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C2-C7链烯基，C2-C7炔基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)、羧基(-CO2H)、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，或C1-C3烷氧基；-X是二价C1-C7烷基，其中所述C1-C7烷基碳中的1,2或3个任选地被杂原子取代，且当有不止一个碳原子被取代时这些碳原子可以相同或不同，以及其中C1-C7烷基或所述任一种杂原子取代基，只要是化学性质合适，任选被一个或多个一下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，或C1-C3烷氧基；和-环A是包含1,2,3,4或5个双键和4,5,6,7,8,9或10个碳原子的单环或双环，其中1、2、3、4或5个非融合碳原子任选地被杂原子(如，N，O，S)取代，且当有不止一个碳原子被取代时这些碳原子可以相同或不同，其中环A碳原子或所述任一种杂原子取代基，只要是化学性质合适，可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基(如，三氟甲基或全氟乙基)，或C1-C5烷氧基，且所述融合碳原子彼此单键合或双键合。2.权利要求1的化合物，其中R1是H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基。3.权利要求1或2的化合物，其中R1是H，甲基，乙基，全氟化甲基，或全氟化乙基。4.权利要求1-3之一的化合物，其中R2是H，卤素基团，羟基(-OH)，C1-C3烷基，或C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基。5.权利要求1-4之一的化合物，其中R2是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，乙基，甲氧基，全氟化甲基，或全氟化乙基。6.权利要求1-5之一的化合物，其中R3是H，卤素基团，羟基(-OH)，C1-C3烷基，或C1-C2烷氧基，其中C1-C3烷基或C1-C2烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO3H)，甲基，或乙基。7.权利要求1-6之一的化合物，其中R3是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO3H)，甲基，乙基，甲氧基，全氟化甲基，或全氟化乙基。8.权利要求1-7之一的化合物，其中R4是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，硝基(-NO2)，-NH2，-N(CH3)2，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO3H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，苯基，-CONH2，-CON(CH3)2，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，或C1-C3烷氧基。9.权利要求1-8之一的化合物，其中R4是Cl，羟基(-OH)，甲基，乙基，C1-5烷基，C3烷基，-CN，乙炔基，-CONH2，-CON(CH3)2，2-(吗啉基)乙氧基，-CO-吗啉-4-基，乙氧基，甲氧基，5-羟基吡啶基，5-羟基吡啶-3-基，吲哚基，1-吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，2-1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2-亚甲基二氧基苯基，2,3-亚甲基二氧基苯基，呋喃基，2-呋喃基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二乙氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二羟基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，3,5-双-三氟甲基苯基，苯基，苄基，吡啶基，3-吡啶基，亚甲基二氧基苯基，全氟化甲基，或全氟化乙基。10.权利要求1-9之一的化合物，其中R4是甲基，乙基，C3烷基，正丙基，异丙基，乙氧基，甲氧基，5-羟基吡啶基，5-羟基吡啶-3-基，吲哚基，1-吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，2-1,2,3,4-四氢异喹啉基，呋喃基，2-呋喃基)，1,2-亚甲基二氧基苯基，2,3-亚甲基二氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二乙氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二羟基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，3,5-双-三氟甲基苯基，苯基，苄基，吡啶基，3-吡啶基，亚甲基二氧基苯基，全氟化甲基，或全氟化乙基。11.权利要求1-10之一的化合物，其中R5是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)，羧基(-CO2H)，C1-C7烷基，C1-C6烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基任选被一个或...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·J·克拉克，J·O·特伦特，J·A·比利森，
申请(专利权)人：路易斯维尔大学研究基金会有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US