芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途制造技术

本发明专利技术公开了一种芳基喹啉衍生物，其用于在需要其的对象中抑制血管生成拟态、治疗特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病。在本发明专利技术的一个具体实例中，该化合物用于治疗转移性肿瘤、过度增生性或血管生成性疾病。在本发明专利技术的另一个具体实例中，该化合物的使用可结合使用额外的治疗药物，诸如抗癌剂、抗炎药、抗增殖剂、抗荷尔蒙剂或其任何组合。

New uses of aryl quinoline derivatives as vasculogenic mimicry inhibitors

The invention discloses an aryl quinoline derivative, which is used for inhibiting vasculogenic mimicry, treating abnormal blood vessel morphology or function and / or vasculogenic mimicry diseases in the objects that need it. In a specific example of the invention, the compound is used for the treatment of metastatic tumors, hyperproliferative, or angiogenic diseases. In another specific example of the invention, the use of this compound can be combined with additional therapeutic agents, such as anticancer, anti-inflammatory drugs, antiproliferative agents, anti hormonal agents or any combination thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途
本专利技术关于一种芳基喹啉衍生物的新用途；且更特别地，关于一种用来抑制血管生成拟态及治疗与迷管形态及功能相关和/或特征为存在血管生成拟态的疾病或症状的芳基喹啉衍生物。
技术介绍
术语“血管生成拟态”描述为由高度侵入性及基因失调的肿瘤细胞形成流体输导管道。已经描述了两种特殊的血管生成拟态类型。管状类型的血管生成拟态可在形态学上与内衬内皮细胞的血管混淆。图案状基质类型的血管生成拟态在形态学或拓扑学上与血管毫不类似。已经在这些图案中鉴别出基质蛋白质，诸如层粘连蛋白、硫酸乙酰肝素(heparansulfate)蛋白糖及胶原蛋白IV及VI。该图案状基质与血管交织。已经在下列中鉴别出该图案状基质类型的血管生成拟态：葡萄膜、皮肤及黏液薄膜黑色瘤、炎性及导管型乳腺癌(ductalbreastcarcinoma)、卵巢及前列腺癌、肺癌、肾癌、肝细胞癌、间皮性肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、妊娠性绒毛膜癌、胆囊癌、胃肠癌、喉癌、滑膜肉瘤(synoviosarcoma)、神经胶母细胞瘤、白血病及软组织肉瘤，包括滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤恩氏(Ewing)肉瘤及嗜铬细胞瘤。证据显示出血管生成拟态在下列侵袭性转移中发挥作用：喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、乳房癌、卵巢癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、肝细胞癌、间皮性肉瘤及齿槽横纹肌肉瘤。具有黑色素瘤且显示出VM的个体具有差的预后及较高的癌复发风险。可使用VM抑制剂来抑制转移或减慢肿瘤生长。因此，已经假定VM形成的拮抗剂可在抑制肿瘤生长及高度侵袭性转移上具有有益的效果。WO2012/009519公开了芳基及杂芳基喹啉衍生物的合成及抗癌活性。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术关于如下式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，用于在需要其的对象中抑制血管生成拟态：其中R2’、R3’、R4’、R5’及R6’各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、或(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；其中n为0-4的整数；Y为O或S；X为F、Cl或Br；及R8及R9各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上述定义及m为0-4的整数；R2、R3、R4及R5各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、(CH2)nN；或R4与R5一起为-Y(CH2)nY-；或R3与R4一起为-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；及R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。在本专利技术的一个具体实例中，R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H；或R2’、R3’、R4’、R5’及R6’之一为F、OCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H，其中n、R8及R9如上述定义。在本专利技术的另一个具体实例中，R2、R3、R4及R5全部为H；或R2、R3、R4及R5之一为F、OCH3、Y(CH2)nCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H；或R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)nO-，其中n、Y、R8及R9如上述定义。在本专利技术的另一个具体实例中，R1及R1’为H、Na+和/或K+。在本专利技术的另一个具体实例中，R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R5’全部为H，及R6’为F。在本专利技术的另一个具体实例中，R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H，及R5’为F。在本专利技术的另一个具体实例中，R2、R3、R4及R5全部为H；及R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H。在本专利技术的另一个具体实例中，R4为OCH3，及R2、R3及R5为H；及R5’为F，及R2’、R3’、R4’及R6’为H。在本专利技术的另一个具体实例中，R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H，及R5’为OCH3。在本专利技术的另一个具体实例中，该化合物为选自编号38、43、52、147、A6、B1、B3、C4及C6的化合物中的至少一种。在本专利技术的另一个具体实例中，该对象患有特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病。进一步在本专利技术的另一个具体实例中，该疾病为选自转移性肿瘤、过度增生疾病、炎性疾病及眼科疾病中的至少一种。该转移性肿瘤可为选自下列各项中的至少一种：黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、尤恩氏肉瘤、乳房癌、神经内分泌系癌、甲状腺癌、喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、口腔恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、间皮性肉瘤、齿槽横纹肌肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、喉癌、白血病、滑膜肉瘤、神经胶母细胞瘤及胃肠癌。该增生过度疾病可为选自下列各项中的至少一种：牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、反应性关节炎、索格伦氏(Sjogren’s)病、炎性肠病、皮肌炎、关节强硬性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风、炎性骨关节炎、假性痛风、类淀粉变性病、角质变性及角化病、糖尿病性视网膜病、子宫内膜异位、黄斑变性病、瘢瘤、疣、硬化、慢性炎性相关病症、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移殖相关的免疫过度增生、良性前列腺肥大及免疫增生疾病或病症。该炎性疾病可为选自下列各项中的至少一种：寻常性痤疮、阿兹海默氏(Alzheimer’s)症、关节炎、气喘、动脉粥样硬化、自体免疫病、乳糜泻、慢性前列腺炎、结肠炎、克隆氏(Crohn’s)病、皮肤炎、憩室炎、肾小球肾炎、肝炎、发炎性肠道疾病、间质性膀胱炎、刺激性肠症候群、红斑性狼疮、肾炎、帕金森氏(Parkinson’s)病、骨盆腔发炎性疾病、类风湿性关节炎、肉状瘤病、移植排斥、溃疡性结肠炎及血管炎。该眼科疾病可为选自下列各项中的至少一种：老年性黄斑部变性(AMD)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)、糖尿病性黄斑部水肿(DME)、中心性视网膜静脉阻塞(CRVO)、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成(沙眼)及翼状胬肉。在另一个方面中，本专利技术关于如下式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐，用于在需要其的对象中来抑制、减少和/或减轻血管生成拟态：其中R2’、R3’、R4’、R5’、R6’各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、O-(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、(CH2n)SH、S-(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、O(CH2)nSH、S(CH2)nOH、(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用来制造用以在需要其的对象中抑制血管生成拟态的药剂：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.03 US 62/170,4251.一种式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用来制造用以在需要其的对象中抑制血管生成拟态的药剂：其中R2’、R3’、R4’、R5’及R6’各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、或(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；其中n为0-4的整数；Y为O或S；X为F、Cl或Br；及R8及R9各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上述定义，及m为0-4的整数；R2、R3、R4及R5各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、(CH2)nN；或R4与R5一起为-Y(CH2)nY-；或R3与R4一起为-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；及R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。2.如权利要求1所述的用途，其中R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H；或R2’、R3’、R4’、R5’及R6’之一为F、OCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H，其中n、R8及R9如在权利要求1中所定义。3.如权利要求1所述的用途，其中R2、R3、R4及R5全部为H；或R2、R3、R4及R5之一为F、OCH3、Y(CH2)nCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H；或R2与R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)nO-，其中n、Y、R8及R9如在权利要求1中所定义。4.如权利要求1所述的用途，其中R1及R1’为H、Na+和/或K+。5.如权利要求3所述的用途，其中R2及R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R5’全部为H；及R6’为F。6.如权利要求3所述的用途，其中R2及R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H；及R5’为F。7.如权利要求3所述的用途，其中R2、R3、R4及R5全部为H；及R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H。8.如权利要求3所述的用途，其中R4为OCH3；及R2、R3及R5为H；及R5’为F；及R2’、R3’、R4’及R6’为H。9.如权利要求3所述的用途，其中R2及R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H；及R5’为OCH3。10.如权利要求1所述的用途，其中该化合物为选自下列化合物中的至少一种：11.如权利要求1所述的用途，其中该药剂用以治疗特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病。12.如权利要求11所述的用途，其中该疾病为选自转移性肿瘤、过度增生疾病、炎性疾病及眼科疾病中的至少一种。13.如权利要求12所述的用途，其中该转移性肿瘤为选自下列各项中的至少一种：黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、尤恩氏肉瘤、乳房癌、神经内分泌系癌、甲状腺癌、喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、口腔恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、间皮性肉瘤、齿槽横纹肌肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、喉癌、白血病、滑膜肉瘤、神经胶母细胞瘤及胃肠癌。14.如权利要求12所述的用途，其中该增生过度疾病为选自下列病症中的至少一种：牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、反应性关节炎、索格伦氏病、炎性肠病、皮肌炎、关节强硬性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风、炎性骨关节炎、假性痛风、类淀粉变性病、角质变性及角化病、糖尿病性视网膜病、子宫内膜异位、黄斑变性病、瘢瘤、疣、硬化、慢性炎性相关病症、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移殖相关的免疫过度增生、良性前列腺肥大、及免疫增生疾病或病症。15.如权利要求12所述的用途，其中该炎性疾病为选自下列各项中的至少一种：寻常性痤疮、阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：简督宪，朱伊文，
申请(专利权)人：台睿生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71