RAS癌蛋白抑制剂及其制备方法和使用方法技术

一种用于治疗与RAS的激活突变相关的疾病、或用于治疗可通过降低RAS活性而治疗的疾病的选自式(I)的化合物和其盐及酯。所述化合物在癌症治疗中效果显著，物在癌症治疗中效果显著，物在癌症治疗中效果显著，物在癌症治疗中效果显著，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAS癌蛋白抑制剂及其制备方法和使用方法
[0001]政府权利
[0002]本专利技术是在美国政府的支持下完成的:由美国国立卫生研究院(NIH)资助，项目编号RR018733。美国政府对本专利技术拥有一定的权利。

技术介绍

[0003]RAS是人类癌症中最常见的癌基因。三种人类RAS癌基因亚型中的一种亚型(KRAS、HRAS或NRAS)的激活突变约占所有癌症的四分之一
[1]。KRAS还存在于两种选择性剪接形式，称为KRAS4A和KRAS4B。例如，在98％的胰腺导管腺癌、52％的结肠癌和32％的肺腺癌中发现KRAS突变体
[1]。仅这三种癌症类型，就意味着美国每年有超过170,000人被诊断出患有KRAS突变型癌症，并导致超过120,000人的死亡
[2]。目前尚无FDA批准的直接RAS蛋白抑制剂。已经有靶向RAS下游信号的药物，但其表现出令人失望的临床活性，这很可能是因为RAS是激活多个效应器的“中枢”(图2A)，阻断任何一条(甚至两条)途径都将是无效的。
[0004]RAS是一种作为开关的G蛋白，当与鸟苷核苷酸、GTP或GDP结合时，在“开”和“关”之间切换。癌症中发现的RAS突变导致蛋白质在大多数情况下处于开启状态(即与GTP结合)。大多数药物靶点是具有明确“口袋”的蛋白质，可以被小分子靶向，如酶(底物结合位点)或激酶(ATP结合位点)。RAS缺乏这样的口袋，因此更难直接瞄准。
[0005]RAS抑制剂是已知的，但均未被批准用于治疗。KRAS(G12C)，作为一种单特异性KRAS突变的抑制剂，能够抑制具有G12C突变的肿瘤细胞系，在1～10μM的浓度下可导致30％的细胞凋亡
[3]。此外，Kobe0065和Kobe2602两种小分子RAS抑制剂可有效抑制HRAS转化的NIH 3T3细胞的锚定依赖性和非依赖性生长，其IC
50
值为2～10μM
[4]。最近，一种小分子pan-RAS在体内异种移植小鼠癌症模型中显示出有效性
[5]。

技术实现思路

[0006]一种用于治疗与RAS的激活突变相关的疾病、或用于治疗可通过降低RAS活性而治疗的疾病的化合物，选自式(Ⅰ)的化合物，
[0007]和
[0008]其盐及酯。所述化合物在癌症治疗中效果显著。
[0009]定义
[0010]如本文所用(除非另有说明)，术语“烷基”是指一价、直链或支链的烃链。例如，术语“C
1-C7烷基”或“C
1-C4烷基”是指分别具有1至7个(如1、2、3、4、5、6或7)，或1到4个(如1、2、3或4)碳原子的直链或支链饱和烃基。C
1-C7烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和正庚基(n-septyl)。C
1-C4烷基的实
例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
[0011]如本文所用(除非另有说明)，术语“烯基”是指含有一个或多个(如1、2、3或4个)双键的一价、直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
[0012]如本文所用(除非另有说明)，术语“烷氧基”是指通过氧原子(烷基-O-)连接到分子其余部分的任何上述烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(有时以MeO-表示)、乙氧基、异丙氧基、丙氧基和丁氧基。
[0013]如本文所用(除非另有说明)，术语“炔基”是指含有一个或多个(如1、2、3或4个)三键的一价、直链或支链烃链，并且还可以任选地在链中包含一个或多个(如1、2、3或4个)双键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
[0014]如本文所用(除非另有说明)，术语“芳基”是指未取代时具有一价，5、6、7、8、9、10、11或12元的单环或双环的芳烃基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。对于双环芳基，可以被单环取代或双环同时被取代。
[0015]如本文所用(除非另有说明)，术语“环烷基”是具有一价，3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元的单环或双环的烃基。可以是饱和环或部分不饱和环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和双环烷基(如诸如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷的双环辛烷、诸如[4.3.0]双环壬烷的双环壬烷，以及诸如[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)的双环癸烷，或螺环化合物)。对于单环环烷基，环不是芳环。对于双环环烷基，如果一个环是芳环，则另一个环不是芳环。双环环烷基，可以被单环取代或双环同时被取代。
[0016]如本文所用(除非另有说明)，术语“卤素”是指一价Cl、F、Br或I。
[0017]如本文所用(除非另有说明)，术语“杂芳基”是指具有一价，5、6、7、8、9、10、11或12元的单环或双环的烃基，其中1、2、3、4、5或6个碳原子独立地选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子取代，并且单环或双环的环系结构为芳环。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基(或噻吩)、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、恶唑基、噻唑基(thiaxolyl)、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、1-甲基咪唑基、三唑基、四唑基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3，5-二甲基异恶唑基、1H-吡咯-3-基、3,5-二-甲基-吡唑基和1H-吡唑-4-基。对于双环杂芳基，如果一个环是芳基，则另一个是杂芳基。对于双环杂芳基，一个或两个环可以有一个或多个杂原子。对于双环杂芳基，一个或两个环可以被取代。N-杂芳基是指包含一个或多个(如1、2、3、4、5或6个)N原子的杂芳基；N-杂芳基也可以包含其他杂原子。O-杂芳基是指包含一个或多个(如1、2、3、4、5或6个)O原子的杂芳基；O-杂芳基也可以包含其他杂原子。S-杂芳基是指包含一个或多个(如1、2、3、4、5或6个)S原子的杂芳基；S-杂芳基也可以包含其他杂原子。
[0018]如本文所用(除非另有说明)，术语“杂环基”是指具有一价，5、6、7、8、9、10、11或12元的单环或双环的烃基，其中1、2、3、4、5或6个碳原子独立地选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子取代，并且单环或双环的环系结构不为芳环。杂环基的实例包括但不限于苯并二
氧杂环基、四氢吡喃基、吡咯烷基(如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基或吡咯烷-4-基)、哌嗪基(如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或哌嗪-4-基)、哌啶基(如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)、氮丙啶基(azepanyl)(如氮杂-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗与RAS的激活突变相关的疾病、或用于治疗可通过降低RAS活性而治疗的疾病的选自式(Ⅰ)的化合物和其盐及酯，其中，R1为一价H、羧基、硝基、磺基、卤素、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-(C
1-C3)烷基-芳基、-(C
1-C3)烷基-环烷基、-(C
1-C3)烷基-杂环基、-(C
1-C3)烷基-杂芳基、C
1-C8烷基、C
2-C8烯基、C
2-C8炔基、或C
1-C7烷氧基，任选被卤素、羟基、C
1-C5烷基、C
1-C4烷氧基、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3或磺基取代；X1是二价-(NH)-，-(CH2)-，-(NHCH2)-，-(CH2NH)-，-(C2H4)-，-(C2H2)-，-(C2)-，-O-，-O-(CH2)-，-(CH2)-O-，-S-，-S-(CH2)-，或-(CH2)-S-，任选地被卤素、羟基、-R
X
、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3或磺基取代；R
X
是C
1-C8烷基、C
2-C8烯基、C
2-C8炔基或C
1-C7烷氧基，任选地被卤素、羟基、C
1-C4烷基、C
2-C4烯基、C
2-C4炔基、C
1-C4烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3或磺基取代；R2是芳基、环烷基、杂环基、杂芳基，-(C
1-C3)烷基-芳基、-(C
1-C3)烷基-环烷基、-(C
1-C3)烷基-杂环基或-(C
1-C3)烷基-杂芳基，任选地被卤素、羟基、C
1-C
16
烷基、C
2-C
16
烯基、C
2-C
16
炔基、C
1-C
15
烷氧基、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、磺基、-SO
2-R3、-(C＝O)-R3或-O-R3取代；R3是-NR
a
R
b
、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、C
1-C7烷基、C
2-C7烯基、C
2-C7炔基、或C
1-C6烷氧基，任选地被卤素、羟基、C
1-C5烷基、C
1-C4烷氧基、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3或磺基取代；R
a
是一价的H、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、C
1-C7烷基、C
2-C7烯基、C
2-C7炔基、或C
1-C6烷氧基，任选被卤素、羟基、C
1-C5烷基、C
1-C4烷氧基、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3或磺基取代；和R
b
是一价的H、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、C
1-C7烷基、C
2-C7烯基、C
2-C7炔基、或C
1-C6烷氧基，其中H、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、C
1-C7烷基、C
2-C7烯基、C
2-C7炔基或C
1-C6烷氧基任选被卤素、羟基、C
1-C5烷基、C
1-C4烷氧基、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3或磺基取代；其中，如果R2选自甲醇基、羧基、氨基、C
1-C
16
烷基、C
2-C
16
烯基、C
2-C
16
炔基、C
1-C
15
烷氧基的取代基，则每个取代基独立且任选地被卤素、羟基、C
1-C4烷基、C
2-C4烯基、C
2-C4炔基、C
1-C4烷氧基、甲醇基、羧基、硝基、氰基、氨基、-NH(C
1-C4烷基)，-N(C
1-C4烷基)(C
1-C4烷基)、氨基甲酰基、乙炔基、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、磺基或-R
c
取代；和对于每...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里，
申请(专利权)人：路易斯维尔大学研究基金会有限公司，
类型：发明
国别省市：