用于治疗代谢紊乱的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗代谢综合征的组合物和方法。即，提供了当前公开的组合物和方法用于影响消化道的关键区域中胃肠内分泌系统的功能，从而产生对肥胖症、糖尿病和其他代谢紊乱的治疗作用。组合物包含用于在受试者的胃肠道内形成腔屏障的组分，其中所述屏障经由固有的粘蛋白与粘蛋白相互作用剂的相互作用在原位创建。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢紊乱的组合物和方法相关的申请数据本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2015年8月6日提交的美国临时专利申请序列号62/201,980的优先权的权益，其全部内容通过引用全部并入本文。本公开内容的背景本公开内容的领域本专利技术一般涉及治疗组合物，更具体地涉及腔屏障形成组合物和其在代谢紊乱的治疗中的使用方法。背景信息美国2700万患II型糖尿病(T2DM)的患者中，有22％尽管接受强化医学治疗，但无法控制该疾病。这些患者无法保持他们的血红蛋白Alc(HbAlc)低于美国糖尿病协会(ADA)推荐的7％阈值，血红蛋白Alc(HbAlc)是3个月时段内平均血糖水平的指标，且他们心脏病、中风和肾脏疾病风险更高。此外，糖尿病患者有时对开始胰岛素疗法感到犹豫，尽管其临床依据是必要的。一项对80,000例病例的回顾性研究显示，在开始胰岛素疗法之前，患者和医务人员犹豫平均7年。典型的糖尿病患者从一线药物到胰岛素以及到手术和其他最后手段治疗的途径的分析揭示了惊人的缺口，不仅限于无效治疗和临床惰性。手术和其他解决方案也未能实现广泛采用。在护理路径中增加专家临床医生已经导致了这些失败。因此，初级保健医师支配的有效治疗可能会达到比那些需要专科医生(如内分泌医师、胃肠病专家或外科医生)的患者群体更大得多的部分。公开内容的概述在一个方面，当前公开的主题提供了用于对受试者的胃肠(GI)道在肠内衬与腔内容物之间施加物理屏障的方法。方法包括向受试者的GI道施用具有粘蛋白相互作用剂的组合物。物理屏障经由GI道中固有的粘蛋白(residentmucin)与粘蛋白相互作用剂的相互作用在原位创建。在另一个方面，本公开内容提供了用于将物理屏障形成组合物靶向于受试者的十二指肠的方法。方法包括向受试者口服施用本公开内容的组合物。在多种实施方案中，物理屏障可提供一个区域的完全或部分覆盖，可具有不同程度的通透性，并可以不同的量和在GI道的不同区域存在，所述GI道的不同区域诸如十二指肠或其部分，诸如近端十二指肠。物理屏障由组合物形成，所述组合物包含一种或更多种粘蛋白相互作用剂，可经由多种形式递送，所述多种形式诸如以糖浆、凝胶、液体、粉末、及其任何组合。在更具体的实施方案中，形成的屏障破坏GI道中的一种或更多种信号传导通路，排除与腔内容物的接触。一种或更多种信号传导通路可被中断而不显著干扰营养吸收。在另一方面，本公开内容提供了用于在受试者的胃肠(GI)道中在肠内衬与腔内容物之间形成物理屏障的方法。组合物包含粘蛋白相互作用剂，其中物理屏障经由GI道中固有的粘蛋白与粘蛋白相互作用剂的相互作用在原位创建。组合物可用于治疗人类受试者中的代谢紊乱，诸如胰岛素抵抗或T2DM。在实施方案中，组合物能够在近端小肠中形成封闭的肠涂层(intestinalcoating)。在多种实施方案中，粘蛋白相互作用剂是一种或更多种粘蛋白络合剂(mucin-complexingagents)、粘蛋白增稠剂(mucin-thickeningagents)、或其衍生物和组合。在一些实施方案中，组合物包含使得组合物能够粘附于粘蛋白包被的腔壁的组分。本公开内容的其他组合物包含粘蛋白络合组分，所述粘蛋白络合组分能够与腔壁上存在的内源粘蛋白组合形成原位粘蛋白-聚合物络合物，其功能为封闭涂层的组分。其他组合物包含粘蛋白增稠剂，所述粘蛋白增稠剂减少肠粘蛋白层的通透性。某些组合物包含粘蛋白络合组分和粘蛋白增稠组分的组合。如本文讨论的，封闭的、原位、屏障形成组合物以多种剂型施用。在一个实施方案中，组合物作为口服施用于患者的治疗胶囊或片剂递送。在一些实施方案中，胶囊包含呈快速溶解固体粉末形式的活性组合物。在一些实施方案中，胶囊在胃中快速溶解，使得固体粉末组合物能够快速水合或溶解并作为粘液暴露于近端十二指肠。在另一个实施方案中，胶囊包含作为粘液的活性组合物。在一些实施方案中，胶囊提供肠溶特性，保护固体或液体组合物免受胃酸性和靶向递送组合物于近端小肠。在另一个实施方案中，组合物作为用于直接口服施用于人类受试者的流体或糖浆提供。在另一个实施方案中，组合物以囊剂(sachet)提供并与水或饮料混合供人类受试者饮用。在所有情形中，在施用剂型于人类受试者后，组合物能够在近端GI道中形成封闭的屏障，即物理屏障。在所有情形中，治疗组合物在Gl道中不被吸收，并通过排泄从GI道安全排出。在又另一方面，本公开内容提供了用于治疗受试者中的代谢紊乱诸如胰岛素抵抗或T2DM的方法。方法包括向受试者施用本公开内容的组合物。方法通过在近端小肠的腔表面上形成封闭的涂层实现效力。涂层功能为物理屏障，并且其是足够封闭的以将腔壁与通过腔的营养物质之间的接触最小化，从而有效治疗代谢紊乱。本专利技术中描述的封闭的涂层在原位形成。涂层包括生物相容的、和无毒的聚合材料。本公开内容的原位形成的封闭的涂层功能为上部GI道，具体地十二指肠和任选地胃中的物理屏障。涂层不是完全连续的，并仅封闭近端GI道的一部分，从而不显著地干扰或减少正常营养吸收。涂层是短暂的，提供近端十二指肠的封闭持续足以实现效力的时间段，并通过GI道被排出而不被吸收。当前公开的主题的某些方面已经在上文陈述，其通过当前公开的主题被全部或部分地解决，其他方面将随着描述进行、当与所附实施例和附图一起考虑时将变得明显，如在下文最好地描述的。附图简述图1阐明腔内容物经过胃肠道800的一部分例如小肠的一部分，经过胃812、十二指肠814和空肠816的正常流动。图2阐明RYGB手术后腔内容物的流动，其中腔内容物例如食物颗粒不再通过十二指肠814，而是通过Roux肢818，其中手术中断或改变近端肠中的某些神经激素信号传导通路，导致糖尿病缓解。图3阐明经由通过锚1010例如金属锚固定就位的十二指肠-空肠旁路套管(DJBS)1012保持营养吸收，其中在该图中营养吸收在十二指肠814和空肠816中被阻断62厘米。图4阐明使用当前公开的组合物1110保持营养吸收，其中在该代表性例子中，特定剂量可以将覆盖范围限制为例如近端肠的25cm部分，从而保持营养吸收能力。在这一实施方案中，关键神经激素信号传导通路也被中断。图5是说明本专利技术的多种实施方案中粘蛋白相互作用剂在屏障形成中的作用机制的示意图。图6是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图7是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图8是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图9是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图10是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图11是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图12是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图13是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图14是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图15是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图16是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图17是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图18是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图19是表示与本公开内容的实施方案有关的数据的图形显示。图20A-20B是肠内衬的图片。图20A是用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于对受试者的胃肠(GI)道在肠内衬与腔内容物之间施加物理屏障的方法，包括向所述受试者的GI道施用具有粘蛋白相互作用剂的组合物，其中所述物理屏障经由GI道中固有的粘蛋白与所述粘蛋白相互作用剂的相互作用在原位创建。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.06 US 62/201,9801.一种用于对受试者的胃肠(GI)道在肠内衬与腔内容物之间施加物理屏障的方法，包括向所述受试者的GI道施用具有粘蛋白相互作用剂的组合物，其中所述物理屏障经由GI道中固有的粘蛋白与所述粘蛋白相互作用剂的相互作用在原位创建。2.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障包括部分物理屏障。3.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障调节一种或更多种神经激素信号传导通路。4.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者罹患选自由以下组成的组的代谢紊乱：肥胖症、糖尿病前期、胰岛素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖受损、高血压和血脂异常。5.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障被施加到十二指肠或其从幽门括约肌开始沿着GI道到距幽门括约肌多达约1、5、10、15、20或30cm远的部分。6.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物具有大于约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的GI道中保留时间段。7.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物经口服施用于所述受试者。8.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物配制为选自片剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、液体、咀嚼锭和粉末的剂型。9.如权利要求1所述的方法，其中所述粘蛋白相互作用剂选自由以下组成的组：天然存在材料、合成材料、及其衍生物和组合。10.如权利要求9所述的方法，其中所述粘蛋白相互作用剂选自由以下组成的组：粘蛋白络合剂、粘蛋白增稠剂、及其衍生物和组合。11.如权利要求10所述的方法，其中所述粘蛋白相互作用剂是阳离子的或聚阳离子的。12.如权利要求1所述的方法，其中所述粘蛋白相互作用剂是选自卡波姆、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、泊洛沙姆嵌段共聚物、醋孟南水凝胶、锂皂石表没食子儿茶素、鞣酸、碱式水杨酸铋、壳聚糖、羟乙基化聚(乙烯亚胺)、聚赖氨酸和阳离子纤维素衍生物的一种或更多种剂。13.如权利要求12所述的方法，其中所述粘蛋白相互作用剂是壳聚糖。14.如权利要求12所述的方法，其中所述粘蛋白相互作用剂是鞣酸或单宁衍生物。15.如权利要求12所述的方法，其中所述粘蛋白相互作用剂包括壳聚糖和鞣酸。16.如权利要求15所述的组合物，其中壳聚糖与鞣酸按重量计的比率为约0.5:1至1:1之间、或约1:0.5至1:1之间。17.如权利要求16所述的方法，其中壳聚糖与鞣酸的比率为约1:1。18.如权利要求13所述的方法，其中壳聚糖具有大于约25、50、90、130、150、190、220、310或400kDa的分子量。19.如权利要求13所述的方法，其中壳聚糖具有大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的脱乙酰程度。20.如权利要求13所述的方法，其中所述组合物具有按重量计大于或等于约0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的浓度的壳聚糖。21.如权利要求14所述的方法，其中所述组合物具有按重量计大于或等于约0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的浓度的鞣酸。22.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障具有在约0.1微米和1000微米之间的厚度。23.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障还包含选自由半渗透组分、不可渗透组分、肠溶组分、及其组合组成的组的组分。24.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障或其组合物通过受试者的自然消化过程。25.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障是通过摄入液体或溶剂可移除的或可逆的。26.如权利要求1所述的方法，其中所述物理屏障经由内窥镜、鼻或口饲管、及其组合递送到受试者的GI道。27.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物受试者。28.如权利要求27所述的方法，其中所述受试者是人。29.一种用于在受试者的胃肠(GI)道中在肠内衬与腔内容物之间形成物理屏障的组合物，所述组合物包含粘蛋白相互作用剂，其中所述物理屏障经由GI道中固有的粘蛋白与所述粘蛋白相互作用剂的相互作用在原位创建。30.如权利要求29所述的组合物，其中所述组合物配制为选自片剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、液体、咀嚼锭和粉末的剂型。31.如权利要求29所述的组合物，其中所述粘蛋白相互作用剂选自由以下组成的组：天然存在材料、合成材料、及其衍生物和组合。32.如权利要求31所述的组合物，其中所述粘蛋白相互作用剂选自由以下组成的组：粘蛋白络合剂、粘蛋白增稠剂、及其衍生物和组合。33.如权利要求29所述的组合物，其中所述粘蛋白相互作用剂是阳离子的或聚阳离子的。34.如权利要求29所述的组合物，其中所述粘蛋白相互作用剂是选自卡波姆、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、泊洛沙姆嵌段共聚物、醋孟南水凝胶、锂皂石表没食子儿茶素、鞣酸、碱式水杨酸铋、壳聚糖、羟乙基化聚(乙烯亚胺)、聚赖氨酸和阳离子纤维素衍生物的一种或更多种剂。35.如权利要求29所述的组合物，其中组合物形成具有在约0.1微米和1000微米之间的厚度的物理屏障。36.如权利要求29所述的组合物，其中所述组合物或其物理屏障通过受试者的自然消化过程。37.如权利要求29所述的组合物，其中所述物理屏障是通过摄入液体或溶剂可移除的或可逆的。38.如权利要求29所述的组合物，其中所述组合物表现大于约0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·乔泽菲亚克，迈克尔·帕拉托，普拉提克·帕特尔，凯文·科尔伯特，阿希什·尼姆加昂卡尔，潘卡杰·帕斯理查，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US