包含通过水电动力得到的纤维的药物组合物，该组合物具有在应用部位上改善的停留时间制造技术

本发明专利技术涉及电纺纤维，其包含：i)可溶于亲水性溶剂的第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物；ii)微溶于所述亲水性溶剂的生物粘附物质；iv)药物物质；其中所述第一种亲水性具有在37℃下在水中具有的溶解度大于第二种亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中具有的溶解度至少数倍，且其中所述生物粘附物质以固体形式存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含通过水电动力得到的纤维的药物组合物，该组合物具有在应用部位上改善的停留时间专利
本专利技术涉及包含含有药物的通过水电动力得到的纤维的药物组合物，其中停留时间(一旦应用于潮湿表面或包含体液的腔)得到延长，以确保该组合物在期望之前不从应用部位上脱离。本专利技术还涉及包含药物的通过水电动力得到的纤维和制备所述纤维和药物组合物的方法。所述纤维为层的形式并且可以为其配备一层或多层另外的层，例如不溶于水或唾液的裱褙层和/或可以影响药物从最终组合物释放的层。此外，所述组合物适用于局部应用于内部湿表面，例如阴道、声带或肠，例如用于治疗炎性肠病。值得注意的是，本专利技术涉及包含通过水电动力得到的纤维的组合物，其应用于口腔以将药物物质递送至口腔粘膜。专利技术背景涉及皮肤或粘膜中疾病治疗的一个或主要问题之一在于将正确用量的药物物质递送至患病皮肤或粘膜。用于治疗皮肤或粘膜中的疾病的组合物极为常见的是乳剂、软膏剂或凝胶的形式，其可以由患者通过将可变量的组合物涂展于可变大小的患病区域而应用，且该组合物以可变厚度的层被涂展于所述区域上。因此，通常极为困难的是在有关例如剂量与效果之间的相关性、体内与个体间变异性之间等得到可靠的结果。透皮系统如硬膏剂常用于必须透过皮肤的药物物质，即并不预期它们用于治疗皮肤或粘膜疾病，其中药物物质应当在皮肤上或皮肤内局部起作用。US4,765,983涉及用于口腔炎的粘着医用胶带。该胶带包含由肠溶性聚合物组成的支持层和主要由包含类固醇的水溶性聚合物组成的包含至少两种包含药物的层。剂量的可变性使得控制治疗皮肤或粘膜疾病和在有关持续或间断治疗方面做出决定极为困难，因为，例如可能难以判断治疗的有益/风险预测。例如，如果观察到全身副作用，则难以知晓副作用是否因超剂量给药导致(患者因例如将组合物涂展于过大区域上导致施用过大剂量，或者患者将组合物涂展于过厚的层中)或副作用是否仅能够通过终止治疗避免。给药剂量不足在局部疗法中也可能是一个问题，尤其是在使用霜剂、软膏剂、洗剂或其它液体或半液体组合物时。通常，30％正在进行局部治疗的患者接受给药剂量不足。为了拥有由卫生管理当局批准的药物组合物，需要涉及治疗效果、适应症、副作用、毒性作用、剂量等的重要文档记录。为了这一目的。有利的是，涉及剂量可变性的作用是否可以避免或基本上减少，即是否能够确保所应用的剂量得到控制和不由应用组合物的患者判断(例如面积、厚度、频率等)。按照这种方式，可以得到更可靠的有益/风险特性。此外，为了使组合物有效地用于治疗口腔粘膜中的疾病，必须使其停留在患病部位特定的时间期限。通常并不预期组合物例如薄膜用于治疗口腔中的疾病，但用于得到相对快速地吸收入体循环。薄膜通常相对快速地崩解，使得它们不适合应用或可以将它们每日应用多次。另一个问题涉及施用于口腔或其它位于潮湿环境中的粘膜，例如阴道、眼粘膜等。许多疾病位于口腔中且需要局部治疗(例如口腔扁平苔癣)。这类治疗通常使用溶液、乳剂、糊剂或软膏剂，其中通过用手指将组合物涂展于患病区域施用。除上述举出的缺陷外，唾液腺产生的唾液与舌头运动一起倾向于从施用部位除去组合物并且减少治疗作用。因此，需要研发用于治疗位于皮肤或粘膜上或专利
中所述的疾病的组合物，其中按照这样的方式设计所述组合物，该组合物不仅具有对应用部位的生物粘着性，而且具有停留在应用部位期望的时间期限的能力，即该组合物不应易于从应用部位脱离。因此，该组合物可以停留在应用部位上延长的时间期限。专利技术详述本专利技术是PCT/EP2015/062842中公开的专利技术的进一步发展。其中描述的纤维和组合物基于将形成纤维的亲水性聚合物与生物粘附物质一起使用的原理，其中形成的纤维亲水性聚合物和生物粘附物质在电纺过程中使用的溶剂中具有非常不同的溶解度。生物粘附物质在溶剂中的溶解度必须极低(微溶)，以使其以悬浮液的形式使用，由此能够制备纤维中具有相对高含量的生物粘附物质的纤维。生物粘附物质将以固体形式存在，并且在生产过程中没有经受溶胀或溶解，经证实这对于确保极强的生物粘附效果是重要的。然而，在纤维或包含纤维的应用于与体液接触的潮湿表面(例如与唾液接触的口腔粘膜)的组合物的研发过程中，重要的是在纤维中提供不透水层以确保药物(如果存在的话)不在口腔内释放，而仅在口腔粘膜上释放，即它应当只扩散入粘膜(例如患病的粘膜)而不是其它区域。然而，已经观察到，虽然生物粘附性可能较强，但是可能发生一定程度的脱离，这被推定为由于纤维或纤维组合物置于其上时来自粘膜表面的流体引起的纤维水化所致。然后，纤维的溶胀可能对不透水层产生影响，从而使边缘松动，因此，例如在口腔中，舌头运动可能增加脱离时间。如果存在高度的水合作用，则由于大量唾液引起的光滑、不粘性粘液将导致纤维或纤维组合物的脱离。偶然地，WO2015/189212描述了由PVP和RS100制成的电纺纤维，其中使用的与PVP之间的重量比为0.5。没有添加药物物质。在适用的管辖范围内，预期这类电纺纤维不属于本专利技术的范围，因此可以放弃。本专利技术人已经发现，通过下列方式可以解决上述举出的问题：i)增加生物粘附物质的量；ii)增加包含生物粘附物质的层的厚度；iii)防止纤维或纤维组合物发生水化过度，例如通过下列方式实现：a.通过控制唾液流入纤维或纤维组合物控制生物粘附物质水化度；和/或b.用抵抗唾液的薄膜保护纤维或纤维组合物，所述抵抗唾液的薄膜是可生物降解的。本专利技术人已经发现使用两种在水中具有不同溶解度的亲水性聚合物解决了这一问题。通过如此进行，能够保护纤维或纤维组合物免于水化过度并且控制体液(例如唾液)流入纤维或纤维组合物。因此，本专利技术提供了电纺纤维，其包含：i)第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物，其溶于亲水性溶剂；ii)微溶于所述亲水性溶剂的生物粘附物质；iv)药物物质；其中所述第一亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中具有的溶解度比所述第二亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中的溶解度大至少10倍，并且其中所述生物粘附性物质以固体形式存在。优选地，存在药物物质，但是可能存在情况(例如在口腔溃疡或口疮性口炎或者例如在口腔中的不复杂的伤口)，其中重要的是防护疾病区域，且不必用药物物质治疗。本文举出的关于形成纤维的亲水性聚合物、生物粘附物质、其浓度、生物粘附物质和形成纤维的亲水性聚合物之间的比例以及包含这类纤维的组合物的所有详细内容在细节上加以必要的修正后适用于含有或不含有药物物质的任何内容物的纤维或组合物。在PCT/EP2015/062842中示例了包含33％RS100和67％PVP(Kollidone90K)的纤维组合物。对于可能相关的司法管辖，该组合物从本专利技术中排除。还可以通过使所述第一种亲水性形成纤维的聚合物交联提供或强化水进入纤维或纤维组合物的渗透性。欧洲药典使用如下术语定义物质在特定溶剂中的溶解度(第1.4部分，第7页)：描述性术语以mL/g溶质计的溶剂近似体积极易溶小于1易溶从1至10可溶从10至20微溶从30至100略微溶从100至1000极微溶从1000至10000几乎不溶大于10000所述第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物在25℃在所述亲水性溶剂中具有3g/100ml或以上的溶解度，或在25℃在所述亲水性溶剂中具有10g/100ml或以本文档来自技高网...

【技术保护点】
电纺纤维，其包含：i)可溶于亲水性溶剂的第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物；ii)微溶于所述亲水性溶剂的生物粘附物质；iv)药物物质；其中所述第一种亲水性聚合物在37℃下在水中具有的溶解度大于第二种亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中具有的溶解度至少10倍，且其中所述生物粘附物质以固体形式存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.19 DK PA2015707451.电纺纤维，其包含：i)可溶于亲水性溶剂的第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物；ii)微溶于所述亲水性溶剂的生物粘附物质；iv)药物物质；其中所述第一种亲水性聚合物在37℃下在水中具有的溶解度大于第二种亲水性形成纤维的聚合物在37℃下在水中具有的溶解度至少10倍，且其中所述生物粘附物质以固体形式存在。2.根据权利要求1的电纺纤维，其中所述第一种和第二种亲水性形成纤维的聚合物在25℃在所述亲水性溶剂中具有3g/100ml或以上的溶解度或在25℃在所述亲水性溶剂中具有10g/100ml或以上的溶解度。3.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述亲水性溶剂选自乙醇或乙醇-水混合物。4.根据权利要求3的电纺纤维，其中所述乙醇-水混合物包含20％v/v或以下的水或10％v/v或以下的水。5.根据权利要求3或4的电纺纤维，其中所述所述乙醇-水混合物包含5％v/v或以下的水，例如3％v/v或以下的水。6.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述第一种亲水性聚合物在水中具有的溶解度大于所述第二种亲水性聚合物的水溶解度至少50倍，两者均在37℃下测定。7.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述所述第一种亲水性聚合物在水中具有的溶解度大于或为所述第二种亲水性聚合物的水溶解度的至少100倍或至少500倍，两者均在37℃下测定。8.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述生物粘附物质在25℃的温度下至多极微溶于选自乙醇、乙醇-水混合物的所述溶剂。9.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述生物粘附物质在25℃的温度下在选自乙醇、乙醇-水混合物的所述溶剂中具有至多0.1％w/w的溶解度。10.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述生物粘附物质在25℃的温度下在选自乙醇、乙醇-水混合物的所述溶剂中具有至多0.01％w/w的溶解度。11.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中至少90％w/w的生物粘附物质以固体形式存在。12.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中至少95％w/w或99％w/w的生物粘附物质以固体形式存在。13.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述第一种亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素及其混合物。14.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述第二种亲水性聚合物选自乙基纤维素、丙烯酸酯类和丙烯酸共聚物及其混合物。15.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述第一种亲水性聚合物是PVP，且所述第二种亲水性聚合物是丙烯酸共聚物诸如16.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述生物粘附物质选自葡聚糖类、聚氧化乙烯(PEOs)、藻酸盐、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、明胶、瓜尔胶、黄原胶、胶凝糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸聚合物(PAA衍生物)、脱乙酰壳多糖、外源凝集素类、硫醇化聚合物、聚氧代WSRA、PAA-共-PEG(PEG是聚乙二醇)及其混合物。17.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述生物粘附物质是葡聚糖，其具有400,000Da-2,000,000Da的平均分子量。18.根据上述权利要求任一项的电纺纤维，其中所述生物粘附物质是葡聚糖，其具有约2,000,000Da的平均分子量。19.根据权利要求1-16任一项的电...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·汉森，M·E·S·罗梅罗，
申请(专利权)人：德姆特里特有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK