2,4-二取代吡啶类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及通式(I)所示的2，4‑二取代吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物作为c‑Met与VEGFR‑2双重拮抗剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。

【技术实现步骤摘要】
2，4-二取代吡啶类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及新的2，4-二取代吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物具有较好的c-Met与VEGFR-2双重抑制剂活性。本专利技术还公开了其制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。
技术介绍
癌症是当今世界严重危害人类健康和生命的疾病之一。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，恶性肿瘤的细胞内信号转导，细胞周期调控和诱导细胞凋亡，血管生成以及细胞外基质和细胞的相互作用等被逐渐阐述清楚。其中，受体酪氨酸激酶(TyrosineKinasesReceptors，RTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关。其作用包括激活下游信号转导分子，促进细胞增殖、迁移、存活等。因此，RTKs成为抗肿瘤治疗中令人关注的分子治疗靶点。c-Met是一类由二硫键链接的异二聚体的受体酪氨酸激酶，它在人体的正常细胞和恶性肿瘤细胞中都存在表达。在遗传性和继发性肾癌、肝癌和其他多种肿瘤中都发现了c-Met受体酪氨酸激酶的突变。c-Met-HGF/SF信号通路在胚胎发育和组织再生中发挥重要的生理作用。在正常细胞中，c-Met-HGF/SF信号通路受到严格的调控；而在肿瘤细胞中，却出现了调节异常。大量研究表明，肿瘤组织中的c-Met可以和多种信号分子进行功能性的相互作用，这已成为肿瘤癌变和产生治疗抵抗的重要原因。血管生成和淋巴管生成是肿瘤形成和转移中的重要环节，血管内皮细胞生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)家族在上述两个环节中都起着主要作用。VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3三种特异的酪氨酸激酶受体。VEGFR-2是VEGF信号转导引起内皮细胞增殖，增加血管通透性效应和促进血管生成的重要调节因子，而且VEGFR-2和VEGF的亲和力要大于VEGFR-1。研究表明，内皮细胞中只表达VEGFR-2，激活VEGFR-2后能高效的刺激血管生成。因此，VEGFR-2是抗新生血管生成药物研发的主要靶点。研究表明，HGF/SF-c-Met和VEGFA-VEGFR2在诱导血管生成中起着协同作用。在血管内皮细胞实验中，同时给予HGF和VEGFA后，明显增强了下游的信号分子的激活(包括：ERK-MAPK、AKT和FAK)，进而增强了血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞存活。据统计，现今有超过四分之一的抗肿瘤药物靶点是蛋白质激酶类，研究蛋白酪氨酸激酶的结构对于发现新的成药化学骨架具有重要的意义。不同蛋白酪氨酸激酶的结构具有高度的相似性。最先报道关于c-Met激酶的小分子抑制剂是星状孢子素(Staurosporine)类似物K-252a，它属于广谱的激酶抑制剂，对c-Met激酶的抑制在毫摩尔水平。c-Met/VEGFR-2双重抑制剂的研究也取得长足进展，Cabozantinib已经于2012年底批准上市用于甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。此外，还有多个双重抑制剂正处于临床研究之中。经文献调研，发现吡啶类母核在药物开发中应用广泛，特别是在受体酪氨酸激酶抑制剂研究领域。吡啶类骨架早已应用于VEGFR，c-Met抑制剂，多靶点激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂，比如Regorafenib、Sorefinib、Rebastinib和Golvatinib。本专利技术以Foretinib和AMG458结构为基础，采用吡唑啉酮片段作为侧链氢键结合区，采用吡啶作为母核，侧链区采用不同酰胺结构进行取代，优先采取有利于进入亲水通道的极性酰胺结构取代，得到了一系列活性较好的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一些新的2，4-二取代吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物有抑制c-Met与VEGFR-2的作用，可用于制备新型抗肿瘤药物。本专利技术的目的还在于提供一种合成新的2，4-二取代吡啶类化合物的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种含有新的2，4-二取代吡啶类化合物的药物制剂。详细
技术实现思路
如下：本专利技术合成了一系列结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：其中，R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、D、卤素、NO2、NH2、OH；A为CONRaRb，COORc，4-Rd取代-1，2，4-三氮唑；Ra，Rb不同时为H或甲基，分别独立地选自H，C1-3烷基，烯基或炔基-C1-3亚烷基，C3-6环烷基，C1-3烷氧基-C2-6亚烷基，C3-6杂环基-C1-3亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与他们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-8个原子组成的杂环；Rc选自C1-3烷基；Rd为(CH2)nXRe；n选自1-3之间的整数；X选自N、O和S等杂原子；Re选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的Rf取代；Rf为H、(C1-C3)烷基、羟基。本专利技术优选涉及通式(I)所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、F、Cl、Br；Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，C1-2烷基，炔基-C1-2亚烷基，C3-5环烷基，C1-2烷氧基-C2-3亚烷基，C5-6杂环基-C1-3亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基-C1-2亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环；Rc、Re选自(C1-C3)烷基；或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-2个相同或不同的Rf取代；Rf为H、甲基、乙基、羟基；n为2、3；X选自N、O。本专利技术更优选涉及通式(I)所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，R1为F，R2和R3均为H；Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，甲基，炔丙基，环丙基，甲氧基-C2-3亚烷基，吗啉-C2-3亚烷基，噻吩-亚甲基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环，这些杂环选自：四氢吡咯，哌啶，哌嗪，吗啉；Rc、Re选自甲基或乙基；或Re和其所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基。本专利技术通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选自以下化合物：4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-2-吡啶甲酸甲酯(I-01)；4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-2-吡啶炔丙基酰胺(I-02)；4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、D、卤素、NO2、NH2、OH；A为CONRaRb，COORc，4-Rd取代-1，2，4-三氮唑；Ra，Rb不同时为H或甲基，分别独立地选自H，C1-3烷基，烯基或炔基-C1-3亚烷基，C3-6环烷基，C1-3烷氧基-C2-6亚烷基，C3-6杂环基-C1-3亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与他们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-8个原子组成的杂环；Rc选自C1-3烷基；Rd为(CH2)nXRe；n选自1-3之间的整数；X选自N、O和S等杂原子；Re选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的Rf取代；Rf为H、(C1-C3)烷基、羟基。2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中：R1、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、F、Cl、Br；Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，C1-2烷基，炔基-C1-2亚烷基，C3-5环烷基，C1-2烷氧基-C2-3亚烷基，C5-6杂环基-C1-3亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基-C1-2亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环；Rc、Re选自(C1-C3)烷基；或Re与其所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与Re连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-2个相同或不同的Rf取代；Rf为H、甲基、乙基、羟基；n为2、3；X选自N、O。3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中：R1为F，R2和R3均为H；Ra，Rb不同时为H或甲基，独立地选自H，甲基，炔丙基，环丙基，甲氧基-C2-3亚烷基，吗啉-C2-3亚烷基，噻吩-亚甲基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb，和与它们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的5-6个原子组成的杂环，这些杂环选自：四氢吡咯，哌啶，哌嗪，吗啉；Rc、Re选自甲基或乙基；或Re和其所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基。4.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选自以下化合物：4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)吡啶甲酸甲酯；4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-炔丙基吡啶酰胺；4-(4-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺；N-(3-氟-4-((2-(哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)氧)苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，顾伟杰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32