一种微包纳杂化微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种微包纳杂化微球的制备方法，采用液滴型微流控技术，将油相和含有聚乙烯醇(PVA)的水相分别用微量注射泵推进微流控芯片的微通道中，并采用碱性溶液收集形成的液滴，放置至反应完全后即得；所述油相包括表面活性剂和连续相基质，所述水相还包括三价钆盐和/或铁盐，所述铁盐为三价铁盐和二价铁盐的混合物。本发明专利技术的方法是含有三价钆盐和/或铁盐的聚乙烯醇水相在微通道中在界面张力和油相剪切力的作用下，得到均匀的液滴，并随油相一起进入碱性接收液中，制得包封原位形成的Gd2O3和/或Fe3O4纳米粒的PVA微球，且其工艺简单可控，所得微球粒径合理均一，具有重要的理论和实际价值，应用前景广阔。

A preparation method for microporous microspheres

The invention discloses a preparation method of microporous microspheres, using a liquid droplet microfluidic technique to advance the oil phase and the water phase of the polyvinyl alcohol (PVA) to advance the microchannel of the microfluidic chip respectively with a microinjection pump, and collect the droplets formed by the alkaline solution and put into the reaction after the reaction is complete; the oil phase includes the oil phase. The aqueous phase includes a trivalent gadolinium salt and / or a ferric salt, which is a mixture of ferric salts and two valent iron salts. The method of the present invention is that the polyvinyl alcohol aqueous phase of gadolinium salt and / or iron salt is obtained in the microchannel under the action of interfacial tension and oil phase shear force, and the homogeneous liquid droplets are obtained, and the Gd2O3 and / or Fe3O4 nanoparticles are encapsulated in the alkaline receiving liquid together with the oil phase, and the process is simple and controllable. The diameter of the obtained microspheres is reasonable and uniform, which has important theoretical and practical value and wide application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种微包纳杂化微球的制备方法
本专利技术属于医药材料
，涉及介入栓塞治疗用自显影材料的制备方法，具体涉及一种微包纳杂化微球的制备方法。
技术介绍
经导管动脉栓塞(TranscatheterArterialEmbolization，TAE)是在X射线仪或磁共振成像仪的监测下，将栓塞材料通过微导管注入靶部位血管内而切断靶部位血供，以达治疗目的，具有创口小、简便、安全、有效、并发症少等优点，被广泛用于治疗肿瘤和动静脉畸形等疾病。聚乙烯醇(PVA)微球是临床上常用的永久性栓塞材料(OsugaK,etal.Inter.J.Clin.Oncol.2012,17,306-315；SemenzimVL,J.Appl.Polym.Sci.2011,121,1417-1423)，具有体内稳定性好和生物安全性好等优点；但因其自身缺乏显影性，在体内无法跟踪和定位，从而影响了其术后评价，进而限制了其应用，因此研究开发自身在X-射线计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)仪下可视的PVA微球具有重要的理论和实际意义。近年来，已成功研制出了多种用于制备自显影栓塞微球的造影剂(NegussieAH,etal.J.Mater.Sci.-Mater.Med.2015,26,198；Pouponne-auP,etal.Biomaterials2011,32,3481-3486)，包括，将BaSO4用于CT成像(BarnettB,etal.Mol.Pharm.2006,3,531-538)，将氧化铁纳米粒用于T2加权MRI(LeeKH,etal.J.Vasc.Interv.Radiol.2008,19,1490-1496)和钆(III)用于T1加权MRI(CilliersR,etal.Magn.Reson.Med.2008,59,898-902)。相对于CT成像时病人有遭受X射线辐照损伤的潜在危险，MRI技术具有更好的安全性。目前MRI可视的栓塞微球主要是在微球中负载超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米粒，来实现T2成像。如Chen等制备了包封氧化铁纳米粒的聚(乳酸-羟基乙酸)微球(ChenJN,etal.Biomaterials2015,61,299-306)，Wang等制备了负载超顺磁性氧化铁纳米粒的PVA微球(WangYXJ,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4812-4815)，这两种微球都具有很好的体内MRI可视性。然而，由于这些微球中采用SPIO作为MRI的T2对比剂，其起到的是负的对照效果，即暗的MR图像，不利于观察。为解决这个问题，可行的办法是在微球中负载正对照亮图像的T1-MRI对比剂，比如Gd2O3纳米粒子，或者在栓塞微球中同时负载不同类型的造影剂，这种双重或多重造影剂可提供完整的或相互补充的诊断信息(JeonMJ,etal.Biomaterials2016,88,25-33；KimDH,etal.Sci.Rep.2016,6,29653)。在现有技术中，不管是包封一种还是多种造影剂的栓塞微球，其制备过程都需要几步完成，其制备过程一般包括：首先制备好表面改性的造影剂如氧化铁纳米粒或含Gd(III)的造影剂等，然后将其与预聚物进行混合，最后经乳液聚合或其它凝胶化过程成球。例如制备含有氧化铁纳米粒的PVA微球，一般是首先经水热法或共沉淀法等先制备好水溶性的氧化铁纳米粒，再将其与PVA溶液混合均匀，然后通过滴制法或乳化法得到含有氧化铁纳米粒的PVA溶液液滴，再经冻融或化学交联成球(WangYXJ,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4812-4815；ZhangJ,etal.Mater.Lett.,2012,222-224；LeeKH,etal.J.Vasc.Interv.Radiol.2008,19,1490-1496)。此外，这种制备自显影微包纳微球的方法明显存在以下不足：(1)制备过程繁琐，需要多步完成；(2)采用滴制法制备的微球粒径过大(约2mm)，不利于其在导管中推动，也无法实现更小血管的栓塞；而采用乳化法得到的微球均存在粒径大小不均一的缺陷，也不便于可控栓塞。综上所述，研究开发一种工艺过程简单可控且制备得到的微球粒径合理均一的微包纳聚乙烯醇微球的制备方法具有重要的理论和实际价值，在介入栓塞治疗用自显影材料的制备领域应用前景广阔。
技术实现思路
本专利技术弥补了现有技术存在的不足，提供了一种微包纳聚乙烯醇微球的制备方法。本专利技术一方面提供了一种微包纳杂化微球的制备方法，采用液滴型微流控技术，将油相和含有聚乙烯醇的水相分别用微量注射泵推进微流控芯片的微通道中，并采用碱性溶液收集形成的液滴，放置至反应完全后即得；所述油相包括表面活性剂和连续相基质，所述水相还包括三价钆盐和/或铁盐，所述铁盐为三价铁盐和二价铁盐的混合物。在上述技术方案中，所述制备方法还包括油相和水相的配制，以及微球的洗涤、分散和/或干燥，所述油相的配制为将表面活性剂与连续相基质混合均匀，所述水相的配制为将三价钆盐和/或铁盐与PVA水溶液混合均匀。优选地，在上述技术方案中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选为司班80，所述表面活性剂的含量为1.5-5.0wt/V％；所述连续相基质为非极性高沸点有机溶剂，优选为液体石蜡、色拉油和硅油中的一种。优选地，在上述技术方案中，所述水相中聚乙烯醇的浓度为4-10.0wt％。优选地，在上述技术方案中，所述三价钆盐为硝酸盐、氯化物、硫酸盐中的一种或多种，其浓度为20-500mmol/L。优选地，在上述技术方案中，所述三价铁盐和二价铁盐分别为硝酸盐、氯化物、硫酸盐中的一种或多种；所述三价铁盐和二价铁盐的浓度分别为50-300mmol/L，且三价铁盐和二价铁盐的浓度比为1-2。优选地，在上述技术方案中，所述碱性溶液为NaOH或KOH溶液，其溶剂为去离子水和醇类溶剂中的一种或多种；所述碱性溶液的浓度为0.5-10mol/L。优选地，在上述技术方案中，所述微流控芯片为T-型、Y-型、流动聚焦型或同向流动型。优选地，在上述技术方案中，所述微流控芯片通道的孔大小为150-1000μm，所述油相和水相的流速比为2-500。本专利技术另一方面提供了上述制备方法得到的微包纳聚乙烯醇微球在介入治疗用自显影栓塞剂中的应用。本专利技术采用液滴型微流控技术，一步制备包封原位形成的磁共振T1造影剂Gd2O3纳米粒和/或磁共振T2对比剂Fe3O4纳米粒的PVA栓塞微球，分别命名为Gd2O3@PVA、Fe3O4@PVA和Gd2O3/Fe3O4@PVA微球，有效彻底地解决了现有方法的制备过程繁琐、微球粒径过大或多分散、微球成像功能单一、MRI的T2成像效果不佳等技术问题，理论和实际意义重大。本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术所提供的制备方法基于液滴型微流控技术，将含有Gd3+盐和/或Fe3+和Fe2+盐的聚乙烯醇水溶液分散相在微通道中在与连续相形成的界面张力和剪切力的作用下，首先形成粒径均一的液滴，再随油相一起进入碱性接收液中，在PVA链的模板作用下，Gd3+盐和/或Fe3+和Fe2+盐分别与碱溶液反应，生成作为磁共振T1造影剂的Gd2O3和/或磁共振T2对比剂的Fe3O4纳米粒，这些纳米粒又充当PVA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微包纳杂化微球的制备方法，其特征在于，采用液滴型微流控技术，将油相和含有聚乙烯醇的水相分别用微量注射泵推进微流控芯片的微通道中，并采用碱性溶液收集形成的液滴，放置至反应完全后即得；所述油相包括表面活性剂和连续相基质，所述水相还包括三价钆盐和/或铁盐，所述铁盐为三价铁盐和二价铁盐的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种微包纳杂化微球的制备方法，其特征在于，采用液滴型微流控技术，将油相和含有聚乙烯醇的水相分别用微量注射泵推进微流控芯片的微通道中，并采用碱性溶液收集形成的液滴，放置至反应完全后即得；所述油相包括表面活性剂和连续相基质，所述水相还包括三价钆盐和/或铁盐，所述铁盐为三价铁盐和二价铁盐的混合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括油相和水相的配制，以及微球的洗涤、分散和/或干燥，所述油相的配制为将表面活性剂与连续相基质混合均匀，所述水相的配制为将三价钆盐和/或铁盐与PVA水溶液混合均匀。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选为司班80，所述表面活性剂的含量为1.5-5.0wt/V％；所述连续相基质为非极性高沸点有机溶剂，优选为液体石蜡、色拉油和硅油中的一种。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述水相中聚乙烯醇的浓度为4-10.0wt％。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王芹，肖艾，杨亚江，杨祥良，朱艳红，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42