一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法技术

本发明专利技术公开了一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，以十四胺和氯甲酸乙酯为原料合成十四烷胺基甲酸，再与H‑DAB(Boc)‑OH合成CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OH；以Fmoc‑Val‑OH和H‑DAB(Boc)‑OH合成H‑Val‑DAB(Boc)‑OH，再与CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OH连接得CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑Val‑DAB(Boc)‑OH，其经脱保护、HPLC纯化、冻干得纯度大于95％的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。本发明专利技术放弃使用价格高昂的Fmoc‑DAB(Boc)‑OH和H‑DAB(Boc)‑OMe·HCl为原料，选择以H‑DAB(Boc)‑OH为原料，具有合成简单方便、成本低的优点。

Liquid phase synthesis of fourteen alkyl amino butyric valeramide amido butyric acid urea three fluoroacetate

The invention discloses a liquid phase synthesis method of fourteen alkyl aminobutyamyl valamides butyrate three fluoroacetate, synthesis of fourteen alkanyl formic acid by using fourteen amine and ethyl chloroformate, and then synthesizing CH3 (CH2) 12CH2NH CO CO DAB (Boc) DAB (Boc) OH with H DAB (Boc) OH. DAB (Boc) OH, and then CH3 (CH2) 12CH2NH DAB (Boc) DAB (Boc) OH connected to CH3 (CH2), its purity is more than 95% of the purity of alkyl amino butyamyl valamides urea three fluoroacetate. The invention gives up the use of high priced Fmoc DAB (Boc) OH and H DAB (Boc) OMe HCl as raw material, and chooses H DAB DAB (Boc) as raw material, which has the advantages of simple and convenient synthesis and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法
本专利技术属于化妆品
，具体涉及到多肽类中的短肽的合成方法。
技术介绍
十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐又称玻璃酸胜肽，其序列为CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH，是一种由十四烷胺基甲酰修饰的三肽，其可作用于真皮层，通过促进天然肌肤玻尿酸的合成，增加胶原纤维的合成，从而改善皮肤松弛现象，广泛应用于各种高级美容化妆品中。目前有关十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的合成方法还鲜有报道，因此开发工艺简捷的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐合成方法有现实的意义。
技术实现思路
本专利技术为十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐提供了一种工艺简便、成本低的合成方法。解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：(1)合成十四烷胺基甲酸①以三氯甲烷为溶剂，将1-十四胺、三乙胺、氯甲酸乙酯在室温条件下搅拌反应1～3小时，反应完后用稀盐酸洗涤反应液，旋转蒸发除去三氯甲烷，干燥，得到十四烷胺基甲酸乙酯。②以四氢呋喃和甲醇体积比为2:1的混合液为溶剂，将十四烷胺基甲酸乙酯和质量浓度为10％的氢氧化锂水溶液在0～5℃搅拌反应2～4小时，用盐酸调节pH＝4～5，旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后旋转蒸发至干，得到十四烷胺基甲酸。(2)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH①以四氢呋喃为溶剂，将十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液。②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH。(3)合成H-Val-DAB(Boc)-OH①以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液。②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH。③向Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH中加入哌啶与四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，在室温条件下搅拌反应20～40分钟，旋转蒸发浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心，室温真空干燥，得到H-Val-DAB(Boc)-OH。(4)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH①以四氢呋喃为溶剂，将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液。②将H-Val-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～3小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH。(5)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH·2CF3COOH将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH加入切割液中，所述的切割液是三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，室温搅拌反应1～2小时，抽滤，滤液减压浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心，室温真空干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH粗品；粗品经C18反相高效液相色谱纯化、减压浓缩、冷冻干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB-Val-DAB-OH，即十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。上述步骤(1)的①中，优选1-十四胺、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:1～1.2:2～4。上述步骤(2)中，优选十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，十四烷胺基甲酸、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。上述步骤(3)中，优选Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，Fmoc-Val-OH、H-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。上述步骤(4)中，优选CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、H-Val-DAB(Boc)-OH、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1.5～2.5。本专利技术将十四胺、氯甲酸乙酯和三乙胺通过液相法合成十四烷胺基甲酸(CH3(CH2)12CH2NH-COOH)，CH3(CH2)12CH2NH-COOH与H-DAB(Boc)-OH反应合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH；Fmoc-Val-OH和H-DAB(Boc)-OH反应合成H-Val-DAB(Boc)-OH，CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH和H-Val-DAB(Boc)-OH通过液相片段合成的方法经合成、脱保护、纯化得纯度大于95％的十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。本专利技术放弃了使用材料价格高昂的Fmoc-DAB(Boc)-OH和H-DAB(Boc)-OMe·HCl为原料，使用了H-DAB(Boc)-OH为原料，为十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐提供了一种简单方便、成本低的合成方法。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。实施例1(1)合成十四烷胺基甲酸①将21.34g(0.1mol)1-十四胺加入350mL三氯甲烷中，再加入41.6mL(0.3mol)三乙胺，溶解至澄清，然后在搅拌条件下滴加10.5mL(0.11mol)氯甲酸乙酯和40mL三氯甲烷的混合液，滴加完后室温继续搅拌反应1小时，反应完后用0.5mol/L盐酸洗涤反应液3次，30～40℃旋转蒸发除去三氯甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，其特征在于所述方法由以下步骤组成：(1)合成十四烷胺基甲酸①以三氯甲烷为溶剂，将1‑十四胺、三乙胺、氯甲酸乙酯在室温条件下搅拌反应1～3小时，反应完后用稀盐酸洗涤反应液，旋转蒸发除去三氯甲烷，干燥，得到十四烷胺基甲酸乙酯；②以四氢呋喃和甲醇体积比为2:1的混合液为溶剂，将十四烷胺基甲酸乙酯和质量浓度为10％的氢氧化锂水溶液在0～5℃搅拌反应2～4小时，用盐酸调节pH＝4～5，旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后旋转蒸发至干，得到十四烷胺基甲酸；(2)合成CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OH①以四氢呋喃为溶剂，将十四烷胺基甲酸、N‑羟基琥珀酰亚胺、N,N'‑二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得CH3(CH2)12CH2NH‑COOSu的四氢呋喃溶液；②将H‑DAB(Boc)‑OH和N,N‑二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH‑COOSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OH；(3)合成H‑Val‑DAB(Boc)‑OH①以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc‑Val‑OH、N‑羟基琥珀酰亚胺、N,N'‑二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到Fmoc‑Val‑OSu的四氢呋喃溶液；②将H‑DAB(Boc)‑OH和N,N‑二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到Fmoc‑Val‑OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到Fmoc‑Val‑DAB(Boc)‑OH；③向Fmoc‑Val‑DAB(Boc)‑OH中加入哌啶与四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，在室温条件下搅拌反应20～40分钟，旋转蒸发浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心，室温真空干燥，得到H‑Val‑DAB(Boc)‑OH；(4)合成CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑Val‑DAB(Boc)‑OH①以四氢呋喃为溶剂，将CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OH、N‑羟基琥珀酰亚胺、N,N'‑二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OSu的四氢呋喃溶液；②将H‑Val‑DAB(Boc)‑OH和N,N‑二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～3小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑Val‑DAB(Boc)‑OH；(5)合成CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB‑Val‑DAB‑OH·2CF3COOH将CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB(Boc)‑Val‑DAB(Boc)‑OH加入切割液中，所述的切割液是三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，室温搅拌反应1～2小时，抽滤，滤液减压浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心，室温真空干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB‑Val‑DAB‑OH粗品；粗品经C18反相高效液相色谱纯化、减压浓缩、冷冻干燥，得到CH3(CH2)12CH2NH‑CO‑DAB‑Val‑DAB‑OH，即十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐。...

【技术特征摘要】
1.一种十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐的液相合成方法，其特征在于所述方法由以下步骤组成：(1)合成十四烷胺基甲酸①以三氯甲烷为溶剂，将1-十四胺、三乙胺、氯甲酸乙酯在室温条件下搅拌反应1～3小时，反应完后用稀盐酸洗涤反应液，旋转蒸发除去三氯甲烷，干燥，得到十四烷胺基甲酸乙酯；②以四氢呋喃和甲醇体积比为2:1的混合液为溶剂，将十四烷胺基甲酸乙酯和质量浓度为10％的氢氧化锂水溶液在0～5℃搅拌反应2～4小时，用盐酸调节pH＝4～5，旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后旋转蒸发至干，得到十四烷胺基甲酸；(2)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH①以四氢呋喃为溶剂，将十四烷胺基甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液；②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到CH3(CH2)12CH2NH-COOSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH；(3)合成H-Val-DAB(Boc)-OH①以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc-Val-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液；②将H-DAB(Boc)-OH和N,N-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃后加入到Fmoc-Val-OSu的四氢呋喃溶液中，在室温条件下搅拌反应1.5～2.5小时，旋转蒸发浓缩，将浓缩产物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，得到Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH；③向Fmoc-Val-DAB(Boc)-OH中加入哌啶与四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，在室温条件下搅拌反应20～40分钟，旋转蒸发浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心，室温真空干燥，得到H-Val-DAB(Boc)-OH；(4)合成CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-Val-DAB(Boc)-OH①以四氢呋喃为溶剂，将CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳酰亚胺在室温条件下搅拌反应2～4小时，过滤除去沉淀，得到CH3(CH2)12CH2NH-CO-DAB(Boc)-OSu的四氢呋喃溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张忠旗，苏晨灿，王万科，李乾，黄峰涛，王俊杰，杨小琳，赵金礼，
申请(专利权)人：陕西慧康生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61