一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法。该方法以氨基保护的L-酪氨酸烷基酯为起始原材料，与溴乙烷进行烷基化反应，得到的产物再经硼氢化钠还原、烷基磺酰氯发生酯化，得到的反应产物再与乙二胺反应、经氯化氢脱除氨基保护基得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐。该制备方法操作简单，反应条件温和，安全可控，反应收率高，产品纯度好，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,5-二胺三盐酸盐的制备方法【专利摘要】本专利技术涉及一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法。该方法以氨基保护的L-酪氨酸烷基酯为起始原材料，与溴乙烷进行烷基化反应，得到的产物再经硼氢化钠还原、烷基磺酰氯发生酯化，得到的反应产物再与乙二胺反应、经氯化氢脱除氨基保护基得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐。该制备方法操作简单，反应条件温和，安全可控，反应收率高，产品纯度好，更适合工业化生产。【专利说明】—种s-1 - (4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1 ’ 5- 二胺三盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种钆塞酸二钠的关键中间体S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5- 二胺三盐酸盐的制备方法，属于医药化工领域。
技术介绍
磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种重要的医疗诊断手段。为了增强图像的对比度和清晰度，临床MRI中需要选择使用合适的造影剂。当前国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，使造影剂富集于特定的器官或组织，从而提高造影效果，降低用药量和毒性。礼塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium, Gd-EOB-DTPA)是德国先灵公司开发的具有肝脏特异性的磁共振造影剂，用于肝脏病变的早期诊断，2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体螯合而成，正常肝细胞选择性地吸收钆塞酸二钠，明显提高组织的Tl弛豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏病变的早期诊断和发现。S-1-(4_乙氧基苄基)_3_氮杂戍烧_1，5_ 二胺二盐酸盐是制备礼塞酸二钠的关键中间体，具有式I所 示的化学结构:【权利要求】1.一种S-1- (4-乙氧基苄基)-3-氮杂戍烧-1, 5 二胺二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤: (1)在无机碱和碘化物存在下，氨基保护的L-酪氨酸烷基酯(SMl)与溴乙烷在反应溶剂I中，于室温下反应4~6h，过滤，滤液蒸出溶剂得到化合物V ； 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应溶剂I选自N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种或多种，或其与水的混合物；优选N，N-二甲基甲酰胺、丙酮与水1:1体积比的组合、乙腈与水1:1体积比的组合；所述碘化物选自碘化钾或碘化钠，优选碘化钾。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应溶剂II选自四氢呋喃、甲醇中的一种或两种。4.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应溶剂III选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；优选四氢呋喃。5.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述反应溶剂IV选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷之一或组合，优选甲醇、乙醇或二氯甲烷，更优选甲醇或乙醇。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中溴乙烷与氨基保护的L-酪氨酸烷基酯的摩尔比为2~4:1 ;步骤(2)中硼氢化钠与化合物V的摩尔比为3~1.5:1 ；步骤(3)中烷基磺酰氯与化合物IV的摩尔比为优选3~2:1 ;乙二胺与化合物IV的摩尔比为15~10:1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中氯化氢气体与化合物II的摩尔比为10-3:1 ;优选氯化氢气体与化合物II的摩尔比为5~4:1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为40~50°C。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述傅酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸铵；优选三乙胺、碳酸钠或碳酸钾。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将化合物IV溶于四氢呋喃，加入三乙胺、甲磺酰氯，室温搅拌2h，过滤，得到N-叔丁氧基-甲酰胺（ 化合物III)的溶液，再加入乙二胺，于50~60°C下反应3h。【文档编号】C07C217/62GK103896788SQ201210583097【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2012年12月27日 【专利技术者】冷传新, 王玉兵, 刘培元, 范传文, 林栋 , 张永晖, 齐宪亮 申请人:齐鲁制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种S‑1‑(4‑乙氧基苄基)‑3‑氮杂戊烷‑1,5二胺三盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）在无机碱和碘化物存在下，氨基保护的L‑酪氨酸烷基酯（SM1）与溴乙烷在反应溶剂I中，于室温下反应4~6h，过滤，滤液蒸出溶剂得到化合物Ⅴ；所述溴乙烷与氨基保护的L‑酪氨酸烷基酯的摩尔比为2~10：1；（2）将化合物Ⅴ与硼氢化钠在反应溶剂II中室温反应1~3h，减压蒸出溶剂，剩余物溶于水，加入乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相，减压蒸出溶剂得到化合物Ⅳ；所述硼氢化钠与化合物Ⅴ的摩尔比为5~1.5：1；（3）在傅酸剂存在下，将化合物Ⅳ与烷基磺酰氯（R2‑SO2Cl）在反应溶剂III中室温反应1.5~2.5h，过滤，得到化合物III的溶液；将乙二胺加入到化合物III滤液中，45~75℃下反应2~4h；减压浓缩，浓缩物溶于水中，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相减压蒸干，得到化合物Ⅱ；所述烷基磺酰氯与化合物Ⅳ的摩尔比为5~1：1，乙二胺与化合物Ⅳ的摩尔比为30~5：1；（4）将化合物Ⅱ溶于反应溶剂IV，向溶液中通氯化氢气体，30~60℃下搅拌反应4~6h；过滤，滤饼晾干，得到S‑1‑(4‑乙氧基苄基)‑3‑氮杂戊烷‑1,5‑二胺三盐酸盐；其中，P为氨基保护基团，选自叔丁氧基羰基（Boc）或苄氧基羰基（Cbz），优选叔丁氧基羰基；R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基；优选甲基或乙基；最优选甲基；R2选自甲基、乙基、苯基或对甲基苯基；优选甲基或对甲基苯基；最优选甲基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冷传新，王玉兵，刘培元，范传文，林栋，张永晖，齐宪亮，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37