穿心莲内酯类化合物、其制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种穿心莲内酯类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明专利技术的穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明专利技术的穿心莲内酯类化合物具有良好的治疗炎症疾病的作用，所述炎症疾病包括但不限于可能由细菌，病毒等病原体引起的，或由自身免疫造成的多种炎症性疾病。

Andrographolide compounds, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof

The invention discloses a andrographolide compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and an application thereof. The andrographolide compounds (I), their isomers, prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts have the following structure. The andrographolide compounds of the present invention have a good effect on the treatment of inflammatory diseases, including but not limited to the potential of pathogens such as bacteria, viruses, or a variety of inflammatory diseases caused by autoimmunity.

【技术实现步骤摘要】
穿心莲内酯类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
本专利技术涉及一种穿心莲内酯类化合物、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐、其药物组合物、制备方法及应用。
技术介绍
穿心莲内酯(andrographolide)是穿心莲提取物中含量最高的成分之一。其具有多靶点作用机制，因此，具有广泛的药理活性，例如解热、抗炎、镇痛、抗菌、降血糖等，随着对穿心莲内酯药理作用的不断深入研究，发现其在免疫调节、抗病毒和抗肿瘤等方面均具有广泛的应用(戴桂馥等，中成药，2006,28(7):1032)。穿心莲内酯具体结构如下：目前，有文献及专利报道(LinHQ,etal.Biol.Pharm.Bull.2006,29(2):220，CN101012211B，CN1666985A，US20050215628A1)，穿心莲内酯及其衍生物可以抑制LPS诱导的TNF-α、IL1β和IL-6的表达，从而抑制机体的炎性反应。TNF-α是一种前体炎症细胞因子，参与许多炎症反应过程。通过抑制TNF-α可用于治疗多种自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、银屑病等)、神经系统疾病(阿兹海默症、帕金森病、艾滋病痴呆综合症、抑郁症)、癌症及呼吸道病毒感染等(OgataH,HibiT.etal.CurrPharmDes.2003,9(14):1107；SackM.etal.PharmacolTher.2002,94(1-2):123-135；BarnesPJ.Etal.AnnuRevPharmacolToxicol.2002,42:81；GoldringMB.Etal.ExpertOpinBiolTher.2001Sep；1(5):817)。IL1β是由单核巨噬细胞、树突细胞和纤维母细胞等产生的细胞因子，可刺激T细胞及B细胞的增殖和分化，参与炎症反应。抑制IL1β可用于治疗包括病毒感染在内的各种炎症反应(TaylorPC.etal.CurrPharmDes.2003；9(14):1095；DellingerRPetalClinInfectDis.2003May15；36(10):1259)。IL-6又称为B细胞刺激因子，多种细胞能自发或在其它刺激下产生IL-6，其在外周和中枢神经系统发育、分化、再生和变性中起重要作用。另外，近些年发现穿心莲内酯及其衍生物在抗病毒感染方面有一定的作用，其在治疗和预防艾滋病、肝炎和手足口病病毒感染方面取得了一些进展。例如CN103739575A和CN103739597A公开了穿心莲内酯衍生物的抗乙肝病毒作用。CN104042621A公开了穿心莲内酯类药物-喜炎平具有预防和减缓手足口病病毒感染所造成的严重后果，但是喜炎平是穿心莲内酯的磺化产物，并非单一结构，因此采用单一结构的小分子化合物以进一步明确机理，对其药效及其毒理学研究具有重要意义。综上可知，尽管穿心莲内酯类化合物已取得一些研发成果，但是对于多种疾病，尤其抗炎和抗病毒领域仍然没有特别有效的穿心莲内酯类似物用于临床。经检索，未发现有将穿心莲内酯17位双键重排到二萜环内，并在14位羟基处引入酯键或醚键形成新的类似物，并用于抗炎和抗病毒领域的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了一种新型穿心莲内酯类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本专利技术的穿心莲内酯类化合物具有良好的抗炎作用，可以有效治疗炎症疾病。本专利技术所指的炎症疾病包括但不限于可能由细菌，病毒等病原体引起的，由自身免疫造成的，或放射线损伤引起的多种炎症性疾病。本专利技术提供了一种穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐；其中，a和b分别独立地为单键或者双键，并且a和b不同时为双键或单键；X为-OR5或-SR6；Y和Z分别独立地选自-O-或-NH-；R1和R2分别独立地选自氢或烷基；R3和R4分别独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-Si(Rc)3、-C(O)Rc、-SO3M；M为氢、钠或钾；或者R3和R4相互连接形成5-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自Si、S(O)0-2、或N原子的杂原子或基团；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～4个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基或氧代基的取代基取代在任意位置；R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、Ra、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、-C(O)ORc、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nORa；R6为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、-C(O)ORc、或-(CH2)nORa；R5或R6中，当所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；n为1～6的整数；Ra为甘氨酰-、L-丙氨酰-、L-亮氨酰-、L-缬氨酰-、L-异亮氨酰-、等氨基酸残基；Rb为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基；当所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
2016.10.24 CN 20161093779961.一种穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐；其中，a和b分别独立地为单键或者双键，并且a和b不同时为双键或单键；X为-OR5或-SR6；Y和Z分别独立地选自-O-或-NH-；R1和R2分别独立地选自氢或烷基；R3和R4分别独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-Si(Rc)3、-C(O)Rc、-SO3M；M为氢、钠或钾；或者R3和R4相互连接形成5-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自Si、S(O)0-2、或N原子的杂原子或基团；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～4个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基或氧代基的取代基取代在任意位置；R5为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、Ra、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、-C(O)ORc、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nORa；R6为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、-C(O)ORc、或-(CH2)nORa；R5或R6中，当所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；Ra为甘氨酰-、L-丙氨酰-、L-亮氨酰-、L-缬氨酰-、L-异亮氨酰-、等氨基酸残基；Rb为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基；当所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基。或者，Rc和Rb或Rd与它们共同连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可进一步含有1～3个选自N、O、S、S(O)2的杂原子，所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基或氧代基的取代基取代在任意位置；n为1～6的整数。2.如权利要求1所述的穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其特征在于：R1为氢或C1-6烷基；和/或，R2为氢或C1-6烷基；和/或，R3为氢、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、-Si(Rc)3、-C(O)Rc、-SO3M；M为氢、钠或钾；和/或，R4为氢、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、-Si(Rc)3、-C(O)Rc、-SO3M；M为氢、钠或钾；或者R3和R4相互连接形成5-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1-2个选自Si、S(O)0-2、或N原子的杂原子或基团；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1-3个选自C1-4烷基、卤素、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、氨基C1-3烷基或氧代基的取代基中的一个或多个取代在任意位置。3.如权利要求1所述的穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其特征在于：R5为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-3烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基C1-3烷基、取代或未取代的苯基C1-3烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基C1-3烷基、Ra、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、-C(O)ORc、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nORa；R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴钢，高大新，刘凤涛，李伟，蒋春红，王章伟，
申请(专利权)人：江西青峰药业有限公司，上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36