一种非罗考昔及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，提供了一种非罗考昔及其中间体的合成方法。该非罗考昔中间体的合成方法，以对溴苯丙酮为起始原料，避免使用环境不友好的硫醚作为起始原料，对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体；第一中间体经亚磺化反应直接获得第二中间体，将硫化反应和氧化反应缩短为一步取代反应，极大地简化了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应效率。同时，本发明专利技术还采用NBS体系，使第二中间体羟基化反应直接得到非罗考昔中间体，环境更友好，适合大规模生产，提高了反应速率。此外，该非罗考昔的合成方法包括上述非罗考昔中间体的合成方法，其能以反应条件更温和、环境更友好的方式合成非罗考昔。

A synthetic method of a non rokoxib and its inter body

【技术实现步骤摘要】
一种非罗考昔及其中间体的合成方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种非罗考昔及其中间体的合成方法。
技术介绍
非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基黄酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，分子式：C17H20O5S。非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎药物，目前关于非罗考昔的合成报道并不多，主要有以下两种方法：方法一为专利文献US5981576，US006020343A，WO971645A1报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯反应生成化合物A，化合物A羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如(MMPP单过氧邻苯二甲酸镁)氧化生成化合物C，化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D，化合物D经DBU处理关环生成化合物E，化合物E与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。反应式如式一：方法二为专利文献CN104803956A报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯反应生成化合物A，化合物A经液溴处理得到溴代产物，溴代产物羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如氧化生成化合物C，化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D，化合物D经DBU处理本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，其包括：以对溴苯丙酮为起始原料，将所述对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体；将所述第一中间体在碘化亚铜催化下与甲基亚磺酸钠进行亚磺化反应得到第二中间体；将所述第二中间体与N‑溴代琥珀酰亚胺进行羟基化反应得到所述非罗考昔中间体；所述第一中间体的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，其包括：以对溴苯丙酮为起始原料，将所述对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体；将所述第一中间体在碘化亚铜催化下与甲基亚磺酸钠进行亚磺化反应得到第二中间体；将所述第二中间体与N-溴代琥珀酰亚胺进行羟基化反应得到所述非罗考昔中间体；所述第一中间体的结构式为所述第二中间体的结构式为所述非罗考昔中间体的结构式为2.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的一种，优选地，所述甲基化试剂为卤代甲烷，更优选地，所述卤代甲烷为碘甲烷。3.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应包括：将所述对溴苯丙酮溶解于第一溶剂中，加入强碱和所述甲基化试剂，反应完全后萃取分液、干燥、蒸发得到所述第一中间体；优选地，所述第一溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或叔丁醇中的一种，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾以及叔丁醇钾中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述亚磺化反应包括：将所述第一中间体、所述甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸加入第二溶剂中，升温至80～120℃时再加入所述碘化亚铜，反应40～50h，冷却至室温，萃取，干燥，减压蒸除溶剂后加入正庚烷析晶，得到所述第二中间体；其中，所述第二溶剂为二甲基亚砜。5.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述亚磺化反应包括：将所述第一中间体、所述甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸加入二甲基亚砜中，升温至100℃时再加入所述碘化亚铜，反应48h，冷却至室温，萃取，干燥，减压蒸除溶剂后加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：王颖，李晓迅，邓显华，卢铁刚，刘时奎，
申请(专利权)人：四川青木制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51